[发明专利]一种对位取代氟苯的制备方法

说明书

本发明提供了一种对位取代氟苯的制备方法，其包括如下步骤：以氟芳烃化合物、偶联反应剂为原料，将所述原料与负电子芳环溶剂、金催化剂、氧化剂、助溶剂和有机酸混合后，在气体气氛下进行反应；所述反应的温度为‑20‑70℃；优选地，所述反应的温度为25℃。采用金催化剂和芳烃化合物为原料，在室温下即可高选择性的直接对氟芳烃对位官能团化得到多种对位取代的氟芳烃化合物。

技术领域

本发明涉及取代氟苯的制备技术领域，尤其涉及一种对位取代氟苯的制备方法。

背景技术

对位取代氟芳烃是一类重要的官能团，同时也广泛存在于许多药物分子(Invokana,Rosuvastain,Flufenisal等)和生物活性分子结构中[参见：(a)S. Purser,P.R.Moore,S.Swallow,V.Gouverneur,Chem.Soc.Rev.2008,37, 320–330.(b)M.Pettersson,X.Hou,M.Kuhn,T.T.Wager,G.W.Kauffman,P.R.Verhoest.J.Med.Chem.2016,59,5284-5296]。通过氟苯的对位C-H官能团化是合成此类结构最简捷最经济的方法之一。然而，氟原子具有最大的电负性与相对较小的原子半径，使得含氟芳环电子云密度降低，活性降低，难以与亲电性金属中间体发生反应，往往需要使用氟芳烃作为溶剂。并且氟原子作为邻对位定位基团，通常，当使用氟苯直接C-H键活化时，会获得邻位与对位以及少量得间位区域异构体[参见：(a)M.Lafrance,K.Fagnou,J.Am.Chem.Soc.2006, 128,16496–16497.(b)T.Furukawa,M.Tobisu,N.Chatani.J.Am.Chem.Soc. 2015,137,12211–12214.]。当前，使用当量氟芳烃以高收率高选择性实现对位 C-H官能团化仍然是一大挑战。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是提供一种对位取代氟苯的制备方法，其采用负电子芳环溶剂为“电子调控器”，以当量氟芳烃为原料，以金催化剂为催化剂，高效高选择性实现各类对位取代氟苯化合物的制备，在精细化工、材料科学和制药领域都有较好的应用。

为了实现上述目的，本发明特采用以下技术方案：

本发明提供了一种对位取代氟苯的制备方法，其包括如下步骤：

以氟芳烃化合物、偶联反应剂为原料，将所述原料与负电子芳环溶剂、金催化剂、氧化剂、助溶剂和有机酸混合后，在气体气氛下进行反应；

所述反应的温度为-20-70℃；

优选地，所述反应的温度为25℃。

优选地，本发明所使用的金催化剂的化学结构式如下所示：

其中，X为OTs、OTf、NTf₂、Br、I、Cl和F中的其中一种，R为烷基、芳基、烷氧基、卤素、三氟甲基和氰基中的其中一种，所述Ar为如下基团的一种：

优选地，所述金催化剂选择为中的其中一种或两种的混合；

优选地，所述金催化剂选择为以摩尔比为1：(0.2-5)混合而成；

优选地，所述金催化剂选择为以摩尔比为1：1混合而成。

优选地，上述的金催化剂的制备方法，其包括如下步骤：

二甲硫醚氯化亚金和各种配体反应后，加入银盐混合后加入二氯甲烷，搅拌后过滤、采用二氯甲烷洗涤后蒸发，真空干燥得到目标产物；

优选地，所述配体选择为双(二苯基膦)甲烷，所述银盐选择为对甲苯磺酸银。