[发明专利]一种氘标记的己烯雌酚的合成方法

说明书

本发明公开了一种氘标记的己烯雌酚的合成方法，包括如下步骤：将己烯雌酚溶于氘水与有机溶剂的混合溶剂之中；加入混合金属催化剂与强碱催化剂，进行氢氘交换反应；通过萃取、层析等常规纯化手段，得到目标化合物。本发明制得结构如式I化合物的纯度和同位素丰度均在99％以上，可满足作为检测己烯雌酚兽药残留的内标物使用；原料易得且廉价，合成成本低，步骤少，操作简单快捷，大大降低了检测成本。

技术领域

本发明涉及稳定性同位素标记化合物生产领域，具体地说是涉及一种以氢氘交换反应来制备稳定同位素标记己烯雌酚的方法。

背景技术

己烯雌酚(Diethylstilbestrol，DES)是一种人工合成且可口服的非甾体雌激素，能产生与天然雌二醇相同的药理和治疗作用。因此，其在临床上主要用于雌激素低下症及激素平衡失调引起的功能性出血、闭经等。与此同时，己烯雌酚还可促进钙、磷等蓄积，促进蛋白质合成，幼龄牲畜增重，减少脂肪生产等作用。所以在畜牧业养殖过程中，曾广泛被添加到饲料中，以此提升饲料利用率和产品产量。然而在后续的研究中发现该药物具有潜在的致癌性与遗传毒性，因此被禁止用于临床药物治疗之中。2017年，世界卫生组织国际癌症研究机构也将己烯雌酚列入一类致癌物。2019年，己烯雌酚被列入食品、动物中禁止使用的药品。我国农业部也有多个公告，如176、193、235号等，明确禁止将己烯雌酚用于养殖动物。因此需要有效的检测手段用于对药品、动物食品中己烯雌酚的检测。

目前针对动物食品中己烯雌酚的检测方法，以液相色谱质谱法(LC-MSMS)和气相色谱质谱法(GC-MS)为主。2021年最新颁布的食品安全国际标准《GB 31658.9-2021动物性食品及尿液中雌激素药物多残留的测定》中，对于己烯雌酚的检测便采用了液相色谱串联质谱的方法。该方法采用的是同位素稀释质谱法的原理进行检测，使用氘标记的己烯雌酚(Diethylstilbestrol-D8，CAS:91318-10-4)作为内标物。但是目前氘标记的己烯雌酚的合成方法没有专利公开，相关研究文献较少。

文献报道，氘标记的己烯雌酚的合成有步骤复杂，反应时间长，收率低，纯度和丰度均不能达到作为内标物使用要求等问题(LIEHR J G,BALLATORE A M.Deuteriumlabeling of diethylstilbestrol and analogues[J/OL].Steroids,1982,40(6):713-722.https://doi.org/10.1016/0039-128X(82)90012-5)。

稳定同位素作为内标对化合物的化学纯度和同位素丰度要求较高，化学纯度通常在98％以上，同位素丰度同样需要达到98％以上。目前该氘标记的己烯雌酚完全依赖进口，价格昂贵。因此，本领域迫切需要提供一种纯度和同位素丰度高，并且低成本、步骤简单的氘标记己烯雌酚的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氘标记的己烯雌酚的合成方法，通过氢氘交换反应制备(E)-己烯雌酚-d8，所得目标化合物纯度及同位素丰度均在99％以上，满足其作为分析内标物的使用要求。

本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种氘标记的己烯雌酚的合成方法，包括如下步骤：

(1)将己烯雌酚溶于混合溶剂，所述混合溶剂为氘水和有机溶剂；

(2)加入催化剂，所述催化剂为混合金属催化剂和强碱催化剂；

(3)在一定反应温度与压力下，进行氢氘交换反应；

(4)经纯化得到目标化合物。

本发明的优点在于：提供了一种氘标记的己烯雌酚的合成方法，原料氘水和己烯雌酚易得且廉价，合成成本低，只需一步氢氘交换反应，操作步骤少而简单；制得的结构如式I的氘标记的己烯雌酚产率高，纯度和丰度均在99％以上，可作为检测己烯雌酚残留的内标物使用。