[发明专利]KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用在审

专利信息
申请号: 202211090789.5 申请日: 2022-09-07
公开(公告)号: CN116212019A 公开(公告)日: 2023-06-06
发明(设计)人: 黄振烈;林茜;叶嵘义;钟怡洲;梁博萱;范冰驰 申请(专利权)人: 南方医科大学
主分类号: A61K45/00 分类号: A61K45/00;A61K31/5377;A61K45/06;A61K31/713;A61P35/00
代理公司: 广州粤高专利商标代理有限公司 44102 代理人: 赵崇杨
地址: 510515 广东省广州*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: kiaa1429 制备 吉非替尼抗非小 细胞 肺癌 增敏剂 中的 应用
【说明书】:

发明公开了KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。本发明以具有吉非替尼耐药特征的非小细胞肺腺癌细胞株HCC827为实验对象,发现当靶向下调KIAA1429,可提高HCC827耐药株对吉非替尼的敏感性;进一步实验表明KIAA1429主要通过激活JNK通路发挥耐药作用,即KIAA1429通过阻断吉非替尼对JNK通路的抑制,导非小细胞肺腺癌的耐药。通过降低KIAA1429的表达水平,可以恢复吉非替尼通过JNK通路发挥抑制肿瘤细胞活性的作用;表明可通过降低肿瘤细胞中KIAA1429的表达水平,增强吉非替尼抗非小细胞肺癌的敏感性和功效,最终改善或治疗对吉非替尼耐药的非小细胞肺腺癌。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域,更具体地,KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用,尤其是涉及KIAA1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

背景技术

根据2018年全球癌症数据统计显示,肺癌是人群中发生率最高的癌症,且死亡率居肿瘤死亡率的榜首。80%的肺癌病理类型为非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer,NSCLC),而肺腺癌是非小细胞肺癌中最常见的病理类型。肺腺癌以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。然而这些方法都有一定的局限性,受到不同因素的制约。目前,医治肺腺癌最有效的方法是手术治疗,但由于肺腺癌诊断难度较大,较多患者在肺腺癌晚期才得以确诊,往往已经错过最佳的治疗时期。

吉非替尼(Gefitinib,Iressa,伊瑞可,易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI,属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。其适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性NSCLC。但其作为靶向药,唯一避免不了就是出现耐药。据临床观察,吉非替尼平均耐药时间大概为1年。因此,针对肺腺癌对吉非替尼耐药的分子机制研究,对于辅助临床治疗至关重要,且有必要研究以降低肺腺癌细胞增殖、转移和侵袭能力为目标的新生物药。

KIAA1429是分子量最大的m6A甲基化转移酶,将METTL3、METTL14、WTAP和被修饰的RNA底物相连接,其作用相当于甲基化转移酶复合物的支架,主要通过影响复合物的结构,调控着整个修饰过程。KIAA1429还可以影响RNA转录和翻译的过程、基因表达的转录过程,以及引起细胞出现增殖缺陷,最终导致癌症发生。在肝癌研究中发现,KIAA1429可以通过诱导信mRNA前体(Precursor messenger ribonucleic acid,pre-mRNA)发生m6A甲基化修饰,导致其与结合蛋白分离而降解,最终驱使肝癌发生恶化和转移。在乳腺癌中,KIAA1429也发挥了致癌作用。KIAA1429通过靶向调控CDK1的表达促进乳腺癌的恶化,当药物结合二者使期表达降低时,乳腺癌的治疗效果明显改善。不仅如此,KIAA1429在胃癌组织中的表达水平较癌旁组织更高,抑制KIAA1429表达后,胃癌细胞增殖能力下降;上调其修饰的下游靶基因JUN原癌基因(Jun proto-oncogene,Jun)后,增殖活性恢复,提示KIAA1429通过提高下游靶基因Jun的m6A修饰水平,促进胃癌的进展;不仅如此,KIAA1429也会受lncRNA调控后,影响肿瘤细胞的糖酵解过程,从而促进胃癌的恶化。KIAA1429的致癌作用在骨瘤、结直肠癌、前列腺癌中均有所发现,且KIAA1429的表达除受上游miRNA或lncRNA的调控之外,其自身也可以独立调控下游mRNA的表达。

综上所述,m6A甲基化修饰与癌症发展过程有密切关系,但m6A甲基化转移酶KIAA1429在非小细胞肺腺癌中的吉非替尼耐药机制,目前尚无任何研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足,提供KIAA1429在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。。

本发明的第二个目的在于提供KIAA1429的表达抑制剂在制备吉非替尼抗非小细胞肺癌增敏剂中的应用。

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