[发明专利]一种制备美海曲林萘二磺酸盐的方法

说明书

本发明在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：①将甲基亚胺‑N,N‑二丙酸甲酯和甲醇钠加入有机溶剂,加热发生闭环，在盐酸存在下加热得到N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐；②N‑甲基‑4‑哌啶酮盐酸盐溶液加入苯肼，继续加热，生成2‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚；2‑甲基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑吡啶并[4,3‑b]吲哚和氯苄在碱性条件下发生缩合反应，再与1,5‑萘二磺酸钠成盐，得到美海曲林萘二磺酸。获得的美海曲林萘二磺酸纯度高（HPLC纯度99%以上）,总体上降低了单位生产成本,达到节能减排的效果，符合工业化生产的需求。

技术领域

一种制备美海曲林萘二磺酸盐的方法。

背景技术

美海曲林萘二磺酸(MebhydrolinNapadisylate)，为白色结晶性粉末,熔点为280℃(分解),分子结构如式。

美海曲林萘二磺酸具有抗组胺、抗胆碱及镇静作用,用于各种过敏反应性疾病。主要用于寻麻疹、鼻炎、血管神经性水肿以及支气管哮喘的治疗,抗过敏的疗效是扑尔敏的10倍，且嗜睡作用小,药物不良反应少。国内外对于此产品的需求量日益增加，医药消费市场巨大潜力逐渐凸显,研制开发此产品具有重要意义，有力地推动了医药水平的整体升级。

目前国内关于美海曲林萘二磺酸合成报道不多，专利CN1590387A报道了美海曲林萘二磺酸的合成:①甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯加入甲醇钠缩合闭环反应, 得N-甲基- 4-哌啶酮；②将二甲苯,苯肼和三乙胺，滴加氯苄得苄基苯肼; 稀硫酸中加入N-甲基- 4-哌啶酮和苄基苯肼,合成美海曲林硫酸盐;④蒸馏水中加入1,5-萘二磺酸钠、美海曲林硫酸盐,成盐反应,得到美海曲林萘二磺酸外观微黄色固体产品。

依据上述专利的实验过程中，我们发现实际合成过程中存在如下问题：

（1）苄基苯肼含量低，杂质多，十分不稳定，随着放置时间延长含量进一步降低，造成步骤副反应增加，纯化难度加大，产品质量达不到要求；

（2）此方法得到的美海曲林萘二磺酸外观微黄色,这是由于硫酸盐生成磺酸的转化反应不彻底,最终产品中硫酸根离子浓度偏高,产品精制困难, 生产的总体收率降低，生产成本大大增加。

我们在以上工艺基础上做了重大改进,大大降低了工业化生产成本，市场优势明显。

发明内容

本发明在于提供了一种美海曲林萘二磺酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：①将甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯和甲醇钠加入有机溶剂,加热发生闭环，在盐酸存在下加热得到N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐；② N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐溶液加入苯肼，继续加热，生成2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚和氯苄在碱性条件下发生缩合反应，再与1,5-萘二磺酸钠成盐，得到美海曲林萘二磺酸。

反应方程式如下：

本发明的合成路线具体包括以下三个步骤；

步骤1： N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐（4）a溶液的制备:在反应瓶内加入有机溶剂，甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯后，搅拌加入甲醇钠,搅拌加热反应4~12小时。降至室温，滴加盐酸至溶液澄清,静置分层,分出有机层，留下水层加热回流脱羧，得到N-甲基- 4-哌啶酮盐酸盐（4）a溶液，降温备用。

步骤1所述的闭环反应的起始原料（2）为市售品，化学名为甲基亚胺-N,N-二丙酸甲酯，含量大于98%。

步骤1中的有机溶剂包含甲苯、二甲苯，更优选甲苯。

步骤1中的甲醇钠包含固体甲醇钠和液体甲醇钠，液体甲醇钠为市售品浓度通常为28%~30%，以固体甲醇钠为优选。