[发明专利]一种树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物的合成方法，以水为溶剂，以碘化铵为添加剂，将聚乙二醇胺和单边取代的聚乙二醇在二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(III)二聚体([Cp*IrCl₂]₂)的催化作用下发生借氢反应，一锅法制备成树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物，实现了百克级制备，反应路线短，三废少，催化剂可回收再循环利用，纯化过程简单，极大地降低了合成成本，是一种经济、高效、环保的合成方法。

技术领域

本发明属于树枝状聚乙二醇的合成技术领域，具体涉及一种树枝状单分散聚乙二醇的合成方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)作为一种惰性、非致癌性聚合物，是修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一。树枝状单分散聚乙二醇(树枝状PEG)是一类多支聚乙二醇试剂，通常有2支到4支。它可以增强疏水性药物、蛋白质、核酸、脂质体的溶解性、提高稳定性和延长循环时间，广泛应用于大分子与表面的连接、药物和脂质体的靶向性、纳米颗粒功能化等诸多领域，是一类越来越重要的连接剂。将树枝状单分散聚乙二醇一端与靶向基因相连，另外一端与治疗剂相连，不仅可以延长药物在体内的循环时间减少给药频率，还可以实现药物的靶向治疗，具有提高药效的潜力。这种树枝状单分散聚乙二醇的主要优势在于：(1)与天然聚乙二醇主链相比，这些树枝状单分散聚乙二醇具有最小的结构扰动，可用于材料科学、纳米化学或生物偶联。(2)树枝状单分散聚乙二醇有利于进行分子裁剪，能够选择性地进行偶联反应，从而可以获得结构清晰可控的生物医药材料，满足一些特殊的应用需求。(3)树枝状单分散聚乙二醇不仅可以延长体内循环，降低患者给药频率，还可以将药物附着到靶向部位。

现有报道已证明，树枝状单分散聚乙二醇基胺可以同时与靶向药物连接实现靶向治疗的作用，因此，树枝状单分散聚乙二醇基胺作为一种极具科研价值和实用价值的聚合物，在对其结构和应用性多年研究探索中，已经产生很多种类的衍生物，这里统称为树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物，在有机合成、高分子合成、多肽合成、药物的缓释控释以及靶向释药等方面均有广阔的应用前景。常见的具有商业价值的树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物有如下化合物：

近年来，科研工作者们将重点放在将不同生物活性部分连接到单个树枝状单分散聚乙二醇基胺上，从而使靶向基团和治疗剂同时与树枝状单分散聚乙二醇基胺连接。例如在树枝状单分散聚乙二醇基胺的双端修饰为叠氮基(N₃-PEG-NH-PEG-N₃)、叔丁氧羰基(COOtBu)、氨基、羧基等活性基团。叠氮化物不仅具有重要的生理活性如叠氮核苷(AZT)是目前治疗艾滋病(AIDS)的首选药物，而且也具有广泛的反应活性，如可还原成氨基、与炔烃可发生1,3-偶极环加成反应。通过端叠氮基还原所获得的端氮基聚合物作为高分子载体在多肽液相合成中起着重要的作用；羧基、氨基等活性基团可以与蛋白和多肽连接，提高其分子大小，增加水溶性，优化其特征的同时还可以保留其主要生物活性。

常用的制取树枝状单分散聚乙二醇基胺衍生物的合成路线如下所示：

路线1：

路线2：

路线3：

路线4：

路线5：

路线6：