[发明专利]噁唑类化合物、其合成方法及其在作为HDAC6抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种噁唑类化合物，其特征在于其化学结构如式(I)所示。还公开了其合成方法以及在作为HDAC6抑制剂中的应用。本发明的所提供的噁唑类化合物对HDAC6具有很强的抑制作用，选择性更好，对正常细胞毒性更小，可克服已有组蛋白去乙酰化酶抑制剂选择性差、毒性强等问题。可制成新一代的HDAC6抑制剂。

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种噁唑类化合物、其合成方法及其在作为HDAC6抑制剂中的应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是一组通过影响多种细胞内蛋白质，调节基因表达、细胞分化及生存的酶。人体中存在11种HDACs，HDAC6的表达和活性在多种疾病的发生发展过程中是异常的，因此，HDAC6被认为是多种疾病潜在的治疗靶点。大量研究表明，HDAC6抑制剂可用于恶性肿瘤、神经退行性疾病、肾纤维化和自身免疫及炎症等多种疾病的治疗。

伏立诺他是第一个被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的HDAC抑制剂，啰咪酯肽分别于2009年和2011年被FDA批准用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，贝利司他于2014年被FDA批准用于治疗PTCL。然而，目前上市的HDAC抑制剂都是广谱型的HDAC抑制剂，对11种HDACs均有较强的抑制作用，选择性差，导致其具有较强的毒性。因此，开发新型的选择性HDAC6抑制剂具有广阔的应用前景。。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种工艺简单、产率高、安全环保的D-泛酸钙合成方法，以解决D-泛酸钙合成过程的现有技术方案中所存在的以下问题：(1)需要强碱和高温水解β-氨基丙腈制备β-氨基丙酸，反应条件苛刻，需要大量酸中和，产生大量盐废弃物造成环境污染的问题；(2)需要利用离子交换树脂进行β-氨基丙酸的分离提取，成本高，收率低的问题。

本发明通过下述技术方案实现：

一种噁唑类化合物，其特征在于其化学结构如式(I)所示：

式中，R＝H(1)或OMe(2)。

本发明还公开了上述的噁唑类化合物在作为HDAC6抑制剂中的应用。

本发明还公开了上述的噁唑类化合物的合成方法，其特征在于：用NH₂OK溶液溶解噁唑化合物1A，加入羟胺，搅拌反应，TLC检测反应终点，减压除去溶剂；然后加入盐酸溶液酸化，二氯甲烷萃取，蒸干得产物，其中噁唑化合物1A的结构式为：

式中，R＝H(1)或OMe(2)；

反应式为：

优选的，用25mL的NH2OK溶液溶解1mmol的噁唑化合物1A，加入20mmol的羟胺，0℃搅拌30min后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂；然后加入适量的2mol/L的盐酸溶液酸化至PH＝3-4，二氯甲烷萃取1-3次，蒸干得产物。

本发明的噁唑类化合物，可以在药学规范可以接收的制剂组合下，制备为片剂、粉针剂、乳化剂、胶囊等，用做组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗癌症等与组蛋白去乙酰化酶相关的疾病。

本发明的有益效果为：

1、本发明的所提供的噁唑类化合物对HDAC6具有很强的抑制作用，可制成新一代的HDAC6抑制剂；

2、本发明对比已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明提供的噁唑类化合物对HDAC6的活性显著提高，选择性更好，对正常细胞毒性更小，可克服已有组蛋白去乙酰化酶抑制剂选择性差，毒性强等问题。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明：