[发明专利]RAD51抑制剂化合物的晶型及其应用

说明书

本发明提供了作为RAD51抑制剂的化合物的晶型，其相应的制备方法、包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的药物组合物在制备用于预防或治疗相关药理学病症的药物中的用途。

本发明要求2021年8月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110955406.5，发明名称为“RAD51抑制剂化合物的晶型及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及作为RAD51抑制剂的化合物的晶型，其相应的制备方法、包含所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的药物组合物在制备用于预防或治疗相关药理学病症的药物中的用途。

背景技术

RAD51是真核生物基因。这个基因编码的蛋白质是RAD51蛋白家族的一员，它能够帮助修复DNA双链断裂。RAD51家族成员与细菌RecA、古菌RadA和酵母RAD51同源。从酵母到人类，这种蛋白质在大多数真核细胞中高度保守。在人类中，RAD51是一种含有339个氨基酸组成的蛋白质，拥有DNA依赖性ATP激酶活性。在DNA双链断裂(Double strand breaks,DSBs)修复过程中，它对同源重组起着重要作用。RAD51参与将断裂序列与未受损的同源序列之间的相互转移，使受损区域得以重新合成。

DNA损伤反应对于维持细胞基因组稳定性和细胞存活发挥着重要作用。DNA双链断裂是DNA损伤最严重的形式。同源重组修复是体内参与DSBs损伤修复的重要机制之一，其中RAD51是体内参与同源重组性DNA修复的关键因子。RAD51在人类的多种肿瘤组织中高表达，如乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等，与肿瘤的转移和恶化相关(Klein et al.,DNARepair(Amst).2008May 3；7(5):686-693)。如何有效下调肿瘤组织中的RAD51的水平,降低肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，从而提高肿瘤治疗的疗效具有潜在的临床应用价值。

同源重组在DNA损伤修复中具有多重作用，包括修复DNA双链断裂以及恢复由DNA交联剂引起的DNA复制阻断的损伤。同源重组通过定位DNA的同源片段并从同源模板中复制缺失的遗传信息来修复DNA双链断裂。大量研究表明，同源重组在维持基因组稳定性方面至关重要。研究表明，细胞中促进同源重组修复的蛋白质的缺陷与某些DNA损伤治疗的敏感性相关。这种敏感作用对DNA交联化疗药物和电离辐射尤为显著(Takata et al.,Mol CellBiol.2001Apr；21(8):2858-2866；Godthelp et al.,Nucleic Acids Res.2002May15；30(10):2172-2182)。

最近有研究小组证明，可以通过对同源重组的部分抑制进一步提高细胞对DNA损伤疗法的敏感性。比如，使用对应于另一个旁系同源蛋白的合成肽可以抑制XRCC3(RAD51的旁系同源蛋白)。该合成肽使得中华仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂更加敏感，并且抑制了DNA损伤所导致的RAD51foci的形成(Connell et al.,Cancer Res.2004May 1；64(9):3002-3005)。

因此，鉴于DNA同源重组修复的相关蛋白的缺陷可以提高细胞对DNA损伤治疗的敏感性，需要开发能够抑制RAD51活性的小分子。目前Cyteir Therapeutics,Inc.发表了三篇有关RAD51抑制剂的化合物专利申请(WO2019014315A1、WO2019051465A1和WO2020186006A1)。

发明内容

PCT/CN2021/076939(申请日2021年2月19日)描述了反式-N-[4-[5-[2-(环丙基磺酰亚胺基)]-4-[(5-氟-2-吡啶基)氨基]苯基]噻唑-2-基]环己基]氨基甲酸异丙酯(化合物(II))

本发明提供了理化性质或药学性质优异的化合物(II)的晶型，及其制备方法。