[发明专利]一种长效微粒Ⅰ型胶原蛋白植入剂

说明书

本发明揭示了一种性能改善的微粒Ⅰ型胶原蛋白植入剂及其制备方法。该胶原蛋白植入剂包括：使用酪氨酸酶交联的Ⅰ型胶原蛋白微粒。上述植入剂具有长效且效期一致长(波动小)、通针性好优势。

技术领域

本发明涉及一种注射植入剂。具体来说，涉及一种性能优异的一种长效微粒Ⅰ型胶原蛋白植入剂。

技术背景

I型胶原蛋白是人体中最丰富的胶原蛋白。它形成大的嗜酸性纤维，称为胶原纤维。它存在于疤痕组织，最终产品时组织愈合通过修复、以及腱、韧带、所述内膜的肌原纤维的有机部分骨，所述真皮中、牙质和器官胶囊。

I型胶原蛋白在炎症和抗原反应中引起的作用最小，已被中国、美国的食品和药品管理部门批准用于许多类型的医疗应用，包括伤口辅料和人工皮肤。

然而，I型胶原蛋白体内存留时间短等重大不足。

虽然，现有一些长效胶原蛋白技术，例如：

CN 101648989（长效型胶原蛋白及其制造方法）：本发明公开了一种长效型胶原蛋白及其制造方法，是将一猪皮经过刮除多余组织、 去除油脂、膨润、消化、离心分离、盐析、收集下层沉淀物、冷冻干燥后即可得一胶 原蛋白，再将该胶原蛋白与γ-聚麸胺酸(γ-PGA)混合，同时加入一戊二醛溶液并搅拌均 匀，进行第一交联，再重复加入该戊二醛溶液搅拌均匀，进行第二次交联后，即可得 该长效型胶原蛋白，其可解决习用胶原蛋白的存留时间过短、必须常常补充施打，以 及会残留高浓度的戊二醛，具有生物毒性会危害人体健康等缺点；

CN102924731A（一种三重交联的胶原蛋白及制造方法和用途）：一种三重交联胶原蛋白的制造方法，包括：提供一可溶性的胶原蛋白样品；混合该胶原蛋白样品与一第一交联剂，以形成一重交联的胶原蛋白；混合该一重交联的胶原蛋白与一第二交联剂，以形成二重交联的胶原蛋白；以及混合该二重交联的胶原蛋白与一第三交联剂，以形成三重交联的胶原蛋白。其中，第一交联剂、第二交联剂、及第三交联剂分别选自由：醛类交联剂、亚胺类交联剂及环氧化物交联剂所组成的群组，且第一交联剂异于第二交联剂，第三交联剂异于第一交联剂及第二交联剂；

但是，上述技术使用化学改性方法，虽然效果显著，但是存在化学试剂残留与改性过程中形成有害物质的风险, 此外，还有反应条件不温和、产生副产物、特异性差、催化效率和产率低及工过程中胶原蛋白有损失等不足。

更重要的是，上述胶原蛋白是在均相中整体交联的，或者交联成一个巨大的粒子，不是很小的微粒，更不是大小基本均匀的微粒，然而，使用时却是较小的粒子，因而，其表观疗效不一致，如疗效期一不致长。

此外，其制剂基本为凝胶剂，因其水分散体系粘度高在生产使用中造成诸多不便，如剂量分装不准，注射时通针性不好。

因此，现实中需要一种I型胶原蛋白植入剂，其有长效且效期一致长(波动小)，通针性好等优势。

发明内容

本发明的目的就是提供一种性能改善的长效且效期一致长(波动小)、通针性好的微粒Ⅰ型胶原蛋白植入剂及其制备方法。

本发明人发现，通过酪氨酸酶把普通Ⅰ型胶原蛋白改性成大小基本均匀的微粒交联胶原蛋白，不仅可以延长其在体内的作用时间，而且效期一致长(波动小)，还使其水分散体系的粘度下降，解决其在生产使用中造成诸多问题，如准确分装剂量，使注射时通针性较好；此外，还可以减少有害物质的混入、使反应条件温和、降低工过程中胶原蛋白的损失、提高特异性、不产生副产物、提高催化效率和提高产率等。

酪氨酸酶具有独特的双重催化功能，其能够催化一元酚氧化成邻位的二元酚，并进一步将二元酚氧化成邻苯醌。在整个催化过程中，氧分子作为电子受体，被还原为水而不是形成过氧化氢，且氧化1 mol/L 一元酚需要1 mol/L 氧分子，而氧化1 mol/L 二元酚需要0.5 mol/L 氧分子。这2 种催化过程中最终释放的产物都是醌，它是构成黑色素的前体。因此，酪氨酸酶可将蛋白质侧链中的酪氨酸氧化为醌，从而进一步与蛋白质中存在的赖氨酸、酪氨酸和半胱氨酸残基交联。