[发明专利]一种合成奥贝胆酸的方法

说明书

发明涉及一种合成奥贝胆酸的方法，具体来讲步骤如下：以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸式(Ⅱ)为起始原料，经关环反应和羟基保护得到式(Ⅲ)，式(Ⅲ)在碱性条件下与乙酸乙酯反应得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经乙酰化后得到式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原脱保护得到奥贝胆酸式(Ⅰ)，所述方法原料易得，操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药化工医药领域，具体地，发明涉及一种，具体涉及一种合成奥贝胆酸的方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid，商品名Ocaliva)是由美国Intercept制药公司研发的新一代原发性胆汁性肝硬化(PBC)治疗药物，Intercept公司最早于2016年5月27日获美国FDA批准上市，于2016年12月12日获欧盟批准上市，是一个全球化上市药物，用于治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是近20年来首个获批治疗PBC的药物。

奥贝胆酸是一种口服生物利用的半合成胆汁酸衍生物和核胆汁酸受体法尼西德X受体(FXR)的激动剂，可用于降低肝脏对胆汁酸的暴露。口服后，奥贝胆酸以肝脏和肠道中表达的FXR为目标并与之结合，激活FXR介导的胆汁酸、炎症、纤维化和代谢途径。这抑制了肝细胞中胆汁酸的产生，增加了胆汁酸从肝细胞中的转运，从而减少了肝脏对胆汁酸的暴露。FXR在胆汁酸平衡中发挥重要作用，并参与肝脏和肠道炎症及肝脏纤维化。奥贝胆酸结构式如下：

目前主流的奥贝胆酸合成路线以下面的路线为基础：

此路线用三甲基硅基保护基羟基，以及在强碱条件下将酮转化为烯醇硅醚，在三氟化硼乙醚的作用下与乙醛反应，经钯碳加氢还原烯键，最后经过硼氢化钠还原羰基同时进行差向异构化得奥贝胆酸I。该工艺路线的缺点在于三甲基硅基保护基稳定性较差，容易在反应过程中脱掉，同时，与乙醛反应需要用到无水乙醛，无水乙醛易挥发且具有强烈刺激性，使用不便。

发明内容

本发明提供一种合成奥贝胆酸的方法，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(Ⅱ)为起始原料，经关环反应和羟基保护得到式(Ⅲ)，式(Ⅲ)在碱性条件下与乙酸乙酯反应得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)经乙酰化后得到式(Ⅴ)，式(Ⅴ)经还原脱保护得到奥贝胆酸式(Ⅰ)，所述方法原料易得，操作简单，收率高，纯度高，适合工业化生产，解决现有方法中保护基稳定性差，用到刺激性乙醛等缺点。

本发明的具体合成路线概括如下：

为了实现该目的，本发明提供以下技术方案，一种合成奥贝胆酸的方法，具体包括以下步骤：

1)式(Ⅲ)的制备

其中：

R为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基；

G为苄基，对甲氧基苄基

将3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(Ⅱ)加到合适的溶剂中，加入合适当量氨基醇，在合适的温度下反应完全后，经适当的后处理，再加入合适当量的钠氢与苄卤或者取代苄卤，反应完全后，经适当的后处理得到式(Ⅲ)；其中：

起始原料为3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸式(Ⅱ)；合适的溶剂为甲苯，二甲苯，优选为甲苯，二甲苯；氨基醇为乙醇胺，2-氨基丙醇，2-氨基丁醇，2-氨基戊醇，2-氨基-3-甲基丁醇，2-氨基-3,3-二甲基丁醇，优选为乙醇胺，2-氨基丙醇，2-氨基丁醇，2-氨基-3-甲基丁醇，2-氨基-3，3-二甲基丁醇；式(Ⅱ)与氨基醇的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1。05～1：1.1；式(Ⅱ)与钠氢的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.1～1：1.2；式(Ⅱ)与苄卤或者取代苄卤的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.1～1：1.2；