[发明专利]IPS来源的CAR-NK细胞及其治疗癌症的用途

说明书

本发明涉及IPS来源的CAR‑NK细胞及其治疗癌症的用途，本发明选用iPSC‑NK细胞制备CAR‑NK细胞，不仅解决了天然NK来源稀少问题，还能够利用iPSC的免疫调节能力，改善抗肿瘤效果，为通用型CAR‑NK的制备和应用提供新途径，该方法制备成本低，使用方便，可用于大规模生产和制备，降低患者经济负；选用肝癌表面抗原c‑Met和PD‑L1为目标靶点，该靶点具有较高的肿瘤特异性，能够有效识别肝癌细胞，防止免疫逃逸发生；所述靶向c‑Met和PD‑L1抗原结合域与目标抗原具有中等亲和力活性，既能够有效识别目标细胞，又可防止对正常组织细胞造成过度攻击，降低毒副作用。

技术领域：

本发明属于抗肿瘤药物研究领域，具体提供了一种IPS来源的CAR-NK细胞及其治疗癌症的用途。

背景技术：

肝癌是一种起源于肝脏的侵袭性肿瘤，经常发生在慢性肝病和肝硬化的环境中，肝癌是男性第五大常见癌症和女性第七大常见癌症，并且是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管在治疗方面取得了很多进展，但肝癌仍然是最难治疗的癌症之一，肝癌复发仍然是治愈性治疗后的主要问题，其年生存率难以令人满意，仅为40％-53％。

在肝癌治疗方面，对于早期肝癌患者，手术、局部破坏性治疗和肝移植是最为有效的治疗方案，且随着手术和术后恢复技术的进步，使得手术失血量、手术时间和住院时间不断减少，为早期肝癌患者提供了良好的治疗前景，但手术治疗往往需要满足严格的条件，候选患者必须具有手术可行的肿瘤位置、足够的肝脏储备以及合格的临床和生化指标，这在一定程度上限制了手术治疗的临床应用。对于中晚期患者，或难以进行手术治疗的患者，则多采用药物治疗。索拉非尼被作为肝癌的一线治疗药物，它是一种多激酶抑制剂，也是第一个获批用于治疗肝功能相对保留的晚期肝癌患者的靶向治疗药物，可抑制Raf-1和其他酪氨酸激酶的活性，例如血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)、VEGFR-3、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR-1)，研究表明索拉非尼可显著抑制肝癌细胞生长，并且保留一定的肝脏功能，延长患者生存期，改善生活质量。对于索拉非尼治疗失败的患者，可尝试多柔比星、紫杉醇等其他化学治疗药物，也有研究人员推荐联合使用靶向治疗药物，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)抗体、程序性死亡1(PD-1)抗体均在肝癌治疗中展现出了积极的治疗效果。此外，还有研究人员尝试使用腺病毒、细小病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、副粘病毒、呼肠孤病毒等溶瘤病毒治疗肝癌，这种治疗方法比较灵活，既可以通过基因工程方式对溶瘤病毒进行多方面改造和修饰，又可以联合其他已知的治疗药物，但是该方法由于潜在的致病风险以及较低的治疗有效性，而多处于实验研究阶段。

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)是一种人工构建的生物分子，通常包括抗原结合域、铰链区、跨膜区、共刺激因子和胞内信号域，经过基因工程和细胞工程手段，将其表达于免疫效应细胞表面，可发挥肿瘤靶向治疗作用，将效应细胞重新导向肿瘤靶标，这种靶向性免疫细胞治疗技术彻底改变了过继细胞转移治疗领域的技术研发思路，使得免疫细胞治疗不再被低效率和盲目性所困扰。自体CD19 CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液系统恶性肿瘤取得了巨大成功，美国食品药品监督管理局批准了多款CAR-T细胞疗法，包括吉利德的Yescarta、诺华的Kymriah、传奇生物的Ciltacabtagene Autoleucel等等。