[发明专利]一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法

说明书

本发明提供一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法。制备包括步骤：化合物I与草酰氯进行酰氯化反应；然后于溶剂中，与氨水经酰胺缩合反应得到化合物II；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；化合物II经与草酰氯反应，与化合物M1成脲，然后环合得到化合物IV；化合物IV在2‑甲基四氢呋喃存在下，与二苯甲酰酒石酸形成共晶；然后经磷酸氢二钠游离得到化合物(R)‑IV；化合物(R)‑IV经反应得到含化合物(R)‑V的反应液，所得反应液经浓缩至干后迅速投入下一步反应；然后经亲核取代反应、Suzuki‑Miyaura反应、脱BOC保护基团反应、与丙烯酰氯反应得到索托拉西布(R)‑VIII。本发明方法生产工艺简单，中间产物稳定，每步及总收率高，副反应和副产物少，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，属于医药产品制备技术领域。

背景技术

RAS基因是最常见的癌症突变基因(约有27％的癌症中含有RAS突变)。在RAS基因突变中，KRAS突变约占85％。因此，开发靶向KRAS的治疗策略意义重大，特别是针对高死亡率相关的癌症类型(NSCLC、CRC或PDAC)。然而，KRAS蛋白与GTP具有皮摩尔的结合亲和力，这导致GTP的竞争性抑制剂失效。此外，KRAS蛋白的表面较为光滑，其在核苷酸结合口袋外，缺乏一个可以和小分子结合的药物结合口袋。药物结合口袋的缺乏和KRAS蛋白的高灵活性也使得开发变构或PPI(蛋白-蛋白相互作用)抑制剂变得十分困难。因此，KRAS一度被认为是不可成药的靶点。

2013年，Shokat等研究者在KRAS G12C蛋白中发现了一个新的变构口袋S-IIP(switch-II pocket)，并开发了一系列具有二硫基的苯基硫醚衍生物靶向KRAS的G12C突变体。基于这个新的靶向机制和新的结合口袋，研究人员开启了对KRAS G12C的“围剿”。到目前为止，已有十一个化合物进入临床试验，其中Amgen公司研发的索托拉西布(AMG510)于2021年5月获得FDA批准上市，用于治疗以前被认为对药物治疗有抵抗力的含有KRAS G12C突变的肺癌患者。这是全球首款针对KRAS突变的靶向药物，具有里程碑式的意义！其最新的临床研究结果表明索托拉西布治疗KRAS突变的肺癌患者的ORR(客观缓解率)为36％，DOR(中位缓解持续时间)为10个月，DCR(疾病控制率)81％，PFS(中位无进展生存期)6.8个月。索托拉西布的结构如下：

国际专利WO2018217651公布了索托拉西布的合成路线，该路线如下图合成路线1所示。以2,6-二氯-5-氟烟酸(I)为起始原料，在二氯甲烷溶液中与草酰氯形成酰氯，然后在1，4-二氧六环溶液中与氨水酰胺缩合得到中间体II。中间体II在草酰氯的作用下与中间体M1在75℃下成脲得到中间体III。中间体III在六甲基二硅基胺基钾的作用下环合得到中间体IV。中间体IV在三氯氧磷和二异丙基乙胺的作用下生成中间体V。中间体V与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在乙腈溶液中发生亲核取代反应生成中间体VI。中间体VI在1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的催化下与中间体M2发生Suzuki-Miyaura反应得到中间体VII。中间体VII在三氟乙酸的参与下脱掉BOC保护基团并与丙烯酰氯反应得到索托拉西布的消旋体VIII。索托拉西布的消旋体VIII在手性超临界色谱的条件下进行制备分离得到的第一洗脱峰的产物就是(R)-VIII(索托拉西布，Sotorasib)。中间体M1由2-溴-4-甲基吡啶-3-胺在1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯的催化下与异丙基锌溴反应得到。中间体M2由(2-氟-6-羟基苯基)硼酸与氟化钾，在L-(+)-酒石酸的作用下生成。该专利并未公布该条合成路线的产率，但安进公司后续发表的文章里面用了相同的方法，并公布了产率。

合成路线1