[发明专利]一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法

权利要求书

1.一种KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，包括步骤：

(1)化合物I与草酰氯进行酰氯化反应；然后于溶剂中，与氨水经酰胺缩合反应得到化合物II；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；

(2)化合物II经与草酰氯反应，然后与化合物M1成脲得到化合物III；化合物III经环合得到化合物IV；

(3)化合物IV在2-甲基四氢呋喃存在下，与二苯甲酰酒石酸形成共晶；然后经磷酸氢二钠游离得到化合物(R)-IV；

(4)于三氯氧磷和二异丙基乙胺的作用下，化合物(R)-IV经反应得到含化合物(R)-V的反应液，所得反应液经浓缩至干后迅速投入下一步反应；

(5)化合物(R)-V与(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生亲核取代反应生成化合物(R)-VI；化合物(R)-VI与化合物M2发生Suzuki-Miyaura反应得到化合物(R)-VII；化合物(R)-VII经脱BOC保护基团反应、与丙烯酰氯反应得到索托拉西布(R)-VIII，所述丙烯酰氯是以滴加的方式加至反应体系中。

2.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，化合物I与草酰氯的摩尔比为1:1.2-2.5；优选的，化合物I与草酰氯的摩尔比为1:1.25-2.0。

3.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，经酰胺缩合反应所得反应液的后处理方法如下：

所得反应液浓缩至干后，溶于乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，充分混合均匀，分层，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥、浓缩、真空干燥，得到化合物II；优选的，乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中，乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为1:1-2；

或者，所得反应液经浓缩至干后，溶于水中，然后经过滤、水洗涤滤饼、干燥得到化合物II。

5.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：

i、化合物I与草酰氯的酰氯化反应是于溶剂二氯甲烷中进行，采用DMF作为催化剂；化合物I的质量和二氯甲烷的体积比为0.01-1.0g/mL；化合物I的质量和催化剂的体积比为1：0.01-1g/mL；酰氯化反应温度为室温，反应时间为8-16h；

ii、化合物I的质量和溶剂的体积比为0.02-0.10g/mL；

iii、化合物I与氨水的摩尔比为1:2-4；氨水浓度为5-25wt％；

iv、酰胺缩合反应温度为0-40℃；优选的，酰胺缩合反应温度为20-30℃；

v、化合物I与草酰氯进行酰氯化反应所得反应液，经浓缩至干后，进行下一步反应。

6.根据权利要求1所述KRAS G12C抑制剂索托拉西布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：

i、与草酰氯的反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物II的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL；草酰氯和化合物II的摩尔比为7-10:1；与草酰氯反应的温度为70-80℃，反应时间为0.5-2h；与草酰氯反应所得反应液经浓缩至体积的一半，然后进行下一步反应；

ii、与化合物M1的成脲反应是于溶剂中进行；所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种；化合物M1的质量和溶剂的体积比为0.01-1g/mL，化合物II与化合物M1的摩尔比为1:1，成脲反应温度为-1-1℃，反应时间为0.5-2h；

iii、化合物III的环合反应是于溶剂中、六甲基二硅基胺基钾的作用下进行；所述溶剂为四氢呋喃，化合物III的质量和溶剂的体积比为0.02-1g/mL；六甲基二硅基胺基钾和化合物III的摩尔比为2-2.5：1，环合反应温度为室温，环合反应时间为20-60min。