[发明专利]一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

说明书

本申请提供一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法，属于在稠环系中含有氮原子作为仅有的杂环原子的杂环化合物技术领域。以达氟沙星为起始原料，水为溶剂，加入氧化剂，搅拌完成氧化反应后，结晶纯化，过滤烘干，得到甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质纯品。将本申请应用于药物活性成分质量研究，可以有效提高甲磺酸达氟沙星的质量，且合成的杂质收率与纯度均较高。

技术领域

本申请涉及一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法，属于在稠环系中含有氮原子作为仅有的杂环原子的杂环化合物技术领域。

背景技术

甲磺酸达氟沙星是第三代动物专用氟喹诺酮类药物。本品由美国辉瑞公司最先推出，CA登记号是119478-55-6，1990年在墨西哥等国家上市，商品名为Advocin，主要用于治疗畜禽呼吸道感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、无耐药性、不良反应小、口服生物利用度高、使用方便等特点。

甲磺酸达氟沙星（danofloxacinmesylate）化学名为：1-环丙基-6-氟-7-[（1S,4S）-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸盐，为1.5水结晶物，结构式如下：

。

甲磺酸达氟沙星水溶性好，可多种途径给药，吸收迅速，生物利用度高，在动物肺组织中药物浓度高，对呼吸道主要致病菌抗菌效果好，是治疗禽畜呼吸系统感染的理想药物。

关于甲磺酸培氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星的有关物质测定与研究，有相当数量的期刊文章予以披露，如：中国药典（ChP）与欧洲药典（EP）中收录的甲磺酸酯类如甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯等致癌性成分的含量测定方法，以及“GC-MS法测定甲磺酸培氟沙星中甲磺酸酯杂质的研究”（易大为等，中国抗生素杂质，2017,42（6），p521-525）、“中国药典和欧洲药典甲磺酸培氟沙星有关物质检测方法的比较”（邹宇，中国抗生素杂质，2017,42（6），p526-530）、“HPLC法测定甲磺酸培氟沙星片含量及有关物质”（李绪论等，儿科药学杂志，2009,15（3），p49-51）、“高效液相色谱法测定甲磺酸达氟沙星的含量”（卢菁，中国家禽，2001,23（13），p20）、“气相色谱质谱联用法用于甲磺酸左氧氟沙星片中甲磺酸乙酯的含量测定”（侯金凤等，中国医药导报，2018,15（3），p126-129）、“旋光法测定甲磺酸达氟沙星的含量”（李达焱，中国兽药杂志，2004,38（1），p30-31）等。

但关于甲磺酸达氟沙星的有关物质研究中，相关药典没有收录此产品，相关期刊的研究也比较少，目前确定的主要杂质是脱甲基杂质，此杂质以前合成的方法比较复杂，从起始物L-羟脯氨酸开始，经历多步反应，而且难以提纯，对质量研究带来困难，提供合成简单、纯度较高的脱甲基杂质，是目前迫切需要解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法，针对的甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质结构如下所示：

，其化学名称为：1-环丙基-6-氟-7-[（1S,4S）-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。

该杂质作为对照品供药物活性成分（API）质量研究用，可以很好的提高甲磺酸达氟沙星原料药的质量。

具体地，本申请是通过以下方案实现的：

一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法，包括以下步骤：

（1）达氟沙星为起始原料，水作为溶剂，用碱液调pH到碱性，加入氧化剂，一定温度下搅拌指定时间完成氧化反应后（反应过程中需要补加碱液维持pH碱性直到pH不变），用盐酸调pH，过滤烘干得到甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质粗品。

（2）将步骤（1）中所得的甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质粗品，加入含水溶剂，甲磺酸结晶纯化，得到纯度较高的甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质甲磺酸盐。