[发明专利]一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及纳米药物传递系统技术领域，具体涉及一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴及其制备方法和应用。磁性纳米液滴包括连接有RGD环肽的脂质壳膜；所述脂质壳膜内包裹有铁氧化物和液态氟碳。利用本方案的纳米液滴和磁流体热疗的联合，在交变磁场的介入下实现了磁致相变的纳米液滴深度渗透效应，且引起肿瘤细胞的热消融，同时提高肿瘤的免疫治疗敏感性。肿瘤细胞接受热刺激后，PD‑L1蛋白的表达增加，从而增强细胞毒性T细胞的募集，再配合aPD‑L1的使用，进而提高了肿瘤T细胞免疫治疗效果。本技术方案解决了现有技术中缺少针对实体瘤的有效免疫治疗的方法以及药物的技术问题，具有理想的应用前景。

技术领域

本发明涉及纳米药物传递系统技术领域，具体涉及一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴及其制备方法和应用。

背景技术

由于原发性和转移性肿瘤同时发生，恶性实体瘤具有高度致死性。目前，同时抑制增殖和转移的最有效的治疗策略是免疫治疗，它是一种通过重新激活和维持肿瘤-免疫循环来恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制肿瘤生长和消除肿瘤的治疗方法。但需要注意的是，由于实体瘤的通透性差，免疫细胞浸润低、免疫治疗药物摄取受限、免疫应答率低等是免疫治疗有效性的主要障碍。令人惊讶的是，2021年发表的一份颠覆性报告发现，位于实体瘤边缘的癌细胞的转移、生长和遗传损伤率较低，而位于肿瘤中心的癌细胞基因组更不稳定，更具攻击性，传播概率最高。

通过增强实体瘤的通透性，例如通过优化纳米平台和调节肿瘤微环境(TME)，人们致力于改善免疫治疗。然而，这些研究集中在纳米平台在没有特定控制方法的情况下通过自发行为改善实体瘤穿透的能力，导致不可靠的再现性。此外，只有20-30％的实体瘤患者受益于流行的免疫治疗策略。毫无疑问，患者迫切需要更智能的免疫治疗策略。

纳米超声生物医学，包括基于声/光的纳米液滴，已被设计用于实现超声靶向微泡破坏 (UTMD)技术以提高药物/基因递送效率，并在过去十年中引起了广泛关注。根据UTMD的生物学潜力，纳米液滴通过外部引导转化为微泡，纳米液滴膨胀或破裂，通过空化和声孔作用增强组织和细胞膜的通透性。然而，先前的光学液滴汽化(ODV)和声学液滴汽化(ADV)很难与深度分布的细胞在实体瘤中的应用相匹配，不满足实体瘤治疗的要求。

因此，综上所述，亟需研发出一种能够对实体瘤进行有效免疫治疗的方法以及相关药物，以克服实体瘤免疫治疗的局限性以及传统磁流体治疗中存在的损伤周围组织以及能量传输效率低的问题。

发明内容

本发明意在提供一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴，以解决现有技术中缺少能够对实体瘤进行有效免疫治疗的方法以及相关药物的技术问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴，包括连接有RGD 环肽的脂质壳膜；所述脂质壳膜内包裹有铁氧化物和液态氟碳。

本方案还提供了一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴的制备方法，包括以下依次进行的步骤：将DPPC、连接有RGD环肽的DSPE-mPEG2000和胆固醇分散于有机溶剂中，再加入油酸修饰的四氧化三铁，经旋转蒸发处理获得脂膜；然后将脂膜水化，在全程冰浴的条件下，加入全氟戊烷，再经超声处理和纯化之后获得磁性纳米液滴。

本方案还提供了一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴在制备肿瘤治疗药物中的应用。

本方案还提供了一种增加实体瘤穿透性并具磁热敏感化免疫治疗功效的磁性纳米液滴在制备用于磁热致敏免疫治疗的肿瘤治疗系统中的应用。

本方案的原理及优点是：