[发明专利]一种精制舒更葡糖钠的方法

说明书

本申请公开了一种精制舒更葡糖钠的方法，该方法包括将舒更葡糖钠粗品在不良溶剂/水体系中分液、精制的步骤，将难除的二聚体类杂质优先析出富集至固体去除，通过分离(分液、过滤)得到母液，进一步加入不良溶剂析晶即可得到高纯度的舒更葡糖钠。本申请提供的精制方法能够有效降低二聚体类杂质A和杂质B的含量，提高纯度，精制得到的舒更葡糖钠的总纯度大于99.5％，杂质A未检出，杂质B小于0.1％，其他单个杂质均小于0.1％，且试剂均常规易得，操作简单、安全，非常适用于常规生产条件下的工业放大。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的精制方法，尤其涉及一种降低舒更葡糖钠中杂质A或杂质B含量的方法。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)最早由Organon Biosciences(欧加农公司)开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售。2008年，舒更葡糖钠在欧洲首次上市，随后分别在日本、美国等国上市，现已在75个国家上市销售。2017年4月26日在中国获批上市。

舒更葡糖钠，化学名：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，英文名：sugammadex，商品名：Bridion，是一种经过修饰的γ-环糊精，是20年来开发成功的首个也是唯一的选择性肌肉松弛拮抗剂(SRBA)，其通过全新且唯一的途径包裹氨基甾体类非去极化肌肉松弛药而阻断松弛作用，能快速可预见性的逆转罗库溴铵和维库溴铵导致的任何强度的肌肉松弛，且副作用较小，能让肌松药的使用接近理想状态，其逆转神经肌肉阻断作用比现有药物更快速，更有可预见性。适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，可逆转(常规逆转和立即逆转)成人罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用、常规逆转儿童与青少年罗库溴铵导致的神经肌肉阻断。

舒更葡糖钠及其制备方法首次在美国专利US6670340中公开，制得的舒更葡糖钠需要透析36h进行纯化，透析用时长，耗水量大，产生大量的废液，既浪费资源，又不利于环保，且透析后得到终产物在水里，由于终产物在水中溶解度较大，不利于进一步地提取。

在舒更葡糖钠制备和放置过程中会产生较多工艺杂质以及降解杂质，需要采用纯化工艺去除杂质或将其控制在0.1％(w/w)以下，以获得高纯度的舒更葡糖钠，从而满足药用原料药的质量要求。

目前国内外关于舒更葡糖钠的纯化方法主要包括：

专利WO2012/025937A1公开的纯化方法需要用硅胶柱和葡聚糖凝胶G25进行柱层析，但产品纯度仍较低；专利CN104844732A用纳滤膜纯化处理，主要能脱除小分子，对于结构与舒更葡糖钠相似的杂质去除有限，不能保证高纯度。

专利WO2017084401将舒更葡糖钠粗品用大量吸附剂处理(20～150％w/w)，吸附剂包括活性炭、硅胶、大孔树脂、氧化铝、分子筛、沸石的一种或组合，吸附损失较大，收率低，单个杂质量较大，且不适合工业放大。

专利CN106565858A公开的纯化方法，采用离子交换树脂将舒更葡糖钠粗品转化为舒更葡糖盐，热打浆纯化，再经离子交换树脂或氢氧化钠重新转化为舒更葡糖钠，纯化损失大，且生产成本较高。

专利CN107892727A公开的纯化方法筛选了不同活性炭，仅采用日本大阪燃气化学集团生产的特制白鹭(TOKUSEI SHIRASAGI)活性炭和白鹭A(SHIRASAGIA)活性炭，经过氮气保护加热预处理后，用于10g舒更葡糖钠粗品小规模吸附处理研究，可得到舒更葡糖钠纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。该纯化工艺的核心为特定种类要求的活性炭，且为单一的国外生产商，生产成本高，且持续生产受到较大限制。