[发明专利]一种选择性KCNQ通道开放剂及其在制药中的应用

说明书

本发明公开了一种KCNQ2/3钾离子通道选择性调节剂化合物A，其对KCNQ2/3通道具有开放高活性及高选择性，而对于KCNQ1、KCNQ4、KCNQ5则不具有开放活性。鉴于本发明所提供的化合物A为高活性、高选择性KCNQ2/3通道开放剂，本发明同时提出其在药物制剂在制备抗癫痫药物、镇痛药物、抗抑郁症药物、以及治疗缺血性脑卒中疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及KCNQ钾离子通道开放剂，具体地说涉及KCNQ2/3钾离子通道选择性调节剂及其在药物制剂中的应用。

背景技术

KCNQ钾通道是一类电压门控钾离子通道，其基因编码五种亚型（KCNQ1～KCNQ5），在心脏、神经元、平滑肌等组织广泛分布。不同亚型的KCNQ在组织分布、生理和病理功能上存在差异。KCNQ1主要分布于心肌；KCNQ2/3主要分布于神经系统；KCNQ4和KCNQ5在内脏组织中高表达，被认为是内脏疼痛等疾病的药物靶点，KCNQ4还分布于内耳毛细胞，该基因的突变可导致遗传性耳聋；KCNQ2/3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础，其基因突变可导致良性家族性新生儿癫痫等一系列神经系统疾病。

KCNQ2通常和KCNQ3以异四聚体的形式编码M通道，激活后产生一种非失活的外向钾电流，称为M电流，KCNQ2、KCNQ3通道是中枢M电流的分子基础。电压门控非失活型KCNQ2/3钾通道特异共表达在神经系统，直接参与控制神经元兴奋性，当神经细胞去极化时，KCNQ2/3 通道持续开放可促使膜电位回到静息态，降低神经兴奋，并可调节多巴胺、乙酰胆碱和GABA等多种神经递质释放。对于由神经元过度兴奋引发的神经精神疾病，KCNQ2/3通道与癫痫之间的联系得到了广泛研究证实，KCNQ2/3通道已经成为了癫痫治疗的明确药物靶点，同时也是神经性疼痛、抑郁及缺血性脑卒中等疾病的潜在治疗靶点。

由于靶标确定，KCNQ2/3通道开放剂作为抗癫痫创新药物近年来得到了广泛的研究，报道了众多的高活性KCNQ2/3通道开放剂，这些化合物绝大多数虽然对KCNQ1没有活性，但对KCNQ2~5通道亚型没有选择性，从而最严重阻碍了其在药物制剂中的应用。如Retigabine（RTG）是迄今为止唯一一个获得欧盟和美国的上市许可的、以KCNQ2/3通道开放为靶点的抗癫痫药物。自2011年获批上市后，RTG临床疗效显著，特别是对难治性癫痫及癫痫脑病患者有效。然而，部分患者长期服药后，会出现色素沉着（包括皮肤、指甲、唇部及眼组织，含视网膜），尿潴留等不良反应，严重限制了该品种的临床应用，因此于2017年申请了主动退市。

由此可见发现更高活性、选择性更好的KCNQ2/3通道开放剂具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是提供一种具有更高活性、选择性更好的KCNQ2/3通道开放剂，同时提供所述KCNQ2/3通道开放剂在制备药物制剂中的应用。

本发明的目的通过以下方式得以实现：

本发明所提供的选择性KCNQ通道开放剂，其化学结构如式A所示：

（A）

式A所示化合物（以下简称为化合物A）其化学名称为2-[[6-己基-3-（4-甲基-2-噻唑基）乙基酯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]（Ethyl 2-[[6-hexyl-3-(4-methyl-2-thiazolyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl]oxy]），CAS登记号为：170466-97-4。化合物A可从商业渠道获得。

本发明的有益效果体现在，所提供的化合物A对KCNQ2/3通道具有开放高活性及高选择性，而对于KCNQ1、KCNQ4、KCNQ5则不具有开放活性。故其可有效避免现有KCNQ2/3通道开放剂在药物制剂应用中的毒副作用。

鉴于本发明所提供的化合物A为高活性、高选择性的KCNQ2/3通道开放剂，本发明同时提出其在药物制剂中的如下应用：

化合物A或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备抗癫痫药物制剂中的应用。