[发明专利]载药聚合物纳米颗粒及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种载药聚合物纳米颗粒，其包括用胆固醇和聚乙二醇修饰的聚赖氨酸，其中，聚乙二醇与聚赖氨酸之间通过二硫键连接；亲水端为聚乙二醇，疏水端为胆固醇。本发明的载药聚合物纳米颗粒具有纳米尺寸被动靶向、TME响应性、药物定位释放、对主要器官的亲和力和毒性低等特性，肿瘤靶向特异性好，能够有效提高肿瘤药物的治疗效率，可应用于制备肿瘤靶向治疗药物。以本发明的载药聚合物纳米颗粒为载体，负载治疗有效量的索拉菲尼和SIRT7抑制剂2800Z制得的用于治疗肝癌的载药聚合物纳米颗粒载药量高，具有良好的缓释能力，对TME具有响应性，靶向肿瘤的特异性高，在体内可以显著促进肝癌细胞的凋亡，而对其他器官亲和力低、毒性小。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及载药聚合物纳米颗粒及其制备方法与应用，以及用于治疗肝癌的载药聚合物纳米颗粒及其制备方法。

背景技术

索拉菲尼(Sorafenib，SOR)是第一个被批准用于治疗晚期肝细胞癌和转移性肾细胞癌的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)，目前是用于治疗晚期肝癌的一线化疗药物。索拉菲尼是一种多激酶抑制剂，具有抗血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGF)、血小板源性生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptors，PDGFR)酪氨酸激酶信号通路和迅速加速纤维肉瘤蛋白(rapidacceleratedfibrosarcoma，RAF)激酶的活性。口服索拉菲尼可显著改善晚期肝癌患者的生活质量和总生存期。然而，由于广泛抑制对许多器官的生理功能和体内平衡至关重要的激酶，索拉菲尼的给药也与各种不良反应有关，包括腹泻、高血压和出血等，可能导致危及生命的情况以及需要停止化疗。

SIRT7是一种NAD⁺依赖的III类组蛋白去乙酰化酶(HDACIII)，通过调节基因组稳定性、DNA损伤修复和凋亡等与细胞命运决定和肿瘤发生相关的关键过程，在人类癌症中发挥关键作用。中国专利CN112843052B公开了SIRT7抑制剂2800Z能够作为抗肝癌化疗药物的增敏剂，SIRT7抑制剂2800Z与化疗药物联合用药时，能够克服肝癌对化疗药物产生的耐药性，显著增强化疗药物对肝癌细胞的疗效。

传统的肿瘤靶向治疗药物面临着效率低、药物渗透性差、药物释放不受控制等挑战。纳米共给药系统常被用来降低化疗药物的毒性和提高疗效，此外，在肿瘤组织中，由于肿瘤微环境(tumormicroenvironment，TME)对小尺寸纳米颗粒(NPs)的EPR效应，纳米粒子可以被动靶向肿瘤细胞，用于药物传递，从而利用纳米共给药系统还能够实现肿瘤的靶向给药。但是，未经修饰的纳米颗粒很容易被补体吸附并被免疫细胞吞噬。通过引入各种修饰，纳米颗粒可以响应不同的TME，从而更有效地靶向肿瘤。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一种载药聚合物纳米颗粒，以解决上述技术问题中的至少一个。

本发明的第二个目的在于提供上述载药聚合物纳米颗粒的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。

本发明的第三个目的在于提供一种用于治疗肝癌的载药聚合物纳米颗粒，以解决上述技术问题中的至少一个。

本发明的第四个目的在于提供上述用于治疗肝癌的载药聚合物纳米颗粒的制备方法，以解决上述技术问题中的至少一个。

根据本发明的第一个方面，提供了一种载药聚合物纳米颗粒，其包括用胆固醇和聚乙二醇(PEG)修饰的聚赖氨酸，其中，聚乙二醇与聚赖氨酸之间通过二硫键连接；载药聚合物纳米颗粒亲水端为聚乙二醇，疏水端为胆固醇。

本发明以聚赖氨酸(PLLS)为纳米材料，通过利用胆固醇和对GSH敏感的PEG对其进行修饰，形成了具有疏水核心和亲水表面的聚合物纳米颗粒(NPs)，建立了一种纳米载药系统。