[发明专利]一种以铁蛋白为载体的纳米磁共振成像造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种以铁蛋白为载体的纳米磁共振成像造影剂及其制备方法和应用，所述纳米磁共振成像造影剂由铁蛋白以及装载于铁蛋白内腔中的金属离子构成。铁蛋白是一种空心球状颗粒，其内腔可稳定地与金属离子结合，从而能高效且稳定地装载有金属离子，提高生物安全性。同时，铁蛋白是一种水溶性的铁储存蛋白质，其显著提高了造影剂的水溶性，使其生物相容性也非常优异。另外，由于所述铁蛋白能特异性地识别肿瘤细胞表面或巨噬细胞表面的膜受体TfR1，并能通过内吞作用进入细胞，而所述金属离子造影剂能在磁共振成像中提供高对比度的信号，因而能够特异性地将早期小肿瘤或动脉粥样硬化易损斑块显现出来，实现对肿瘤或动脉粥样硬化的早期特异性诊断。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种纳米磁共振成像造影剂及其制备方法和应用，具体涉及一种以铁蛋白为载体的纳米磁共振成像造影剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种以铁蛋白为载体的纳米磁共振成像造影剂及其制备方法和在诊断肿瘤或动脉粥样硬化易损斑块中的应用。

背景技术

肿瘤在社会中已成为威胁人类健康并影响正常生活质量的主要疾病之一，同时，因动脉粥样硬化(AS)所导致死亡的人数已远远超过了位列第二死因的肿瘤，已成为威胁人类健康的第一杀手。AS主要累及大型和中型的肌弹力型动脉，表现出的动脉壁增厚，管腔狭窄是临床影像学诊断的主要依据。但近年的研究表明，AS引起的临床事件如急性冠脉综合症的发生往往与AS引起的动脉狭窄无明显的相关性。AS的发生和发展是个慢性的、渐进的过程，典型AS病变可见于青壮年，病情不易察觉，往往迁延十数年或几十年才出现严重临床表现。早期诊断和干预对于AS患者的病情发展及预后至关重要。

在癌症或动脉粥样硬化发生的早期，如果能迅速精确地检测出病变器官或组织的生理形态学变化，并给出相应的影像学信息，对癌症或动脉粥样硬化的早期诊断具有非常重大的意义。造影剂就是这样一类物质，通过注入到人体特定的组织或器官，使之与正常组织部位产生密度或其他差异，并将这些差异进行显影，从而提供关于疾病重要的临床信息。

磁共振成像(MRI)是继X-射线CT之后出现的另一重要成像技术，对医疗实践产生了巨大影响。磁共振造影剂是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药，目前用于临床磁共振成像诊断的造影剂主要为小分子钆或锰等顺磁性金属离子，这些小分子造影剂对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，不能满足组织、器官选择性的要求。许多大分子造影剂应运而生。

CN103446596A公开了一种以透明质酸修饰的羧基化短单壁碳纳米管为载体的钆类造影剂及其制备方法和应用，可以有效解决现有造影剂技术靶向性差、半衰期短、弛豫效能低和毒副作用大的问题。其由天然多糖分子透明质酸通过亚烷基二胺为连接臂和羧基化短单壁碳纳米管共价相连，然后将三氯化钆通过物理吸附于修饰后的碳纳米管上，与水形成纳米混悬液，即成以透明质酸修饰的羧基化短单壁碳纳米管为载体的钆类造影剂。但其制备工艺相对复杂，钆离子的装载效率和装载稳定性比较有限。

CN113694219A公开了一种空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂的制备方法及应用。该方法通过制备尺寸可控的纳米二氧化硅微球作为模板，将多巴胺和钆离子同时包覆在纳米二氧化硅微球表面，通过高温煅烧得到氮掺杂碳负载的单原子钆；随后将二氧化硅刻蚀掉，并进行亲水性聚合物的表面包覆，得到聚乙二醇化的空心氮掺杂碳球负载单原子钆造影剂。该结构可以使得单原子钆被氮原子稳定地锚定而不会脱落，提高了生物安全性，表面包覆的聚乙二醇进一步提高其水溶性和生物相容性。但该造影剂的制备工艺同样较为复杂，成本不低。

综上，开发一种制备工艺简单、易于实施、成本低且顺磁性金属离子装载效果高、稳定性好，生物相容性和生物安全性好，造影显像能力优异的磁共振成像造影剂是非常有意义的。

发明内容