[发明专利]治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物及其用途

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物及其用途。本发明的提供一种药物组合物，包含NF‑κB抑制剂JSH‑23和索拉非尼(Sorafenib)，该药物组合物中含有的JSH‑23能够逆转索拉非尼耐药性，通过JSH‑23和索拉非尼二者的协同作用，明显提高了对肝癌索拉非尼耐药细胞的抑制作用，同时，能够显著抑制索拉非尼耐药细胞集落形成，促进细胞凋亡。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及治疗肝癌索拉非尼耐药的联合用药组合物及其用途。

背景技术

原发性肝癌是全球范围内发病率及死亡最高的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型，占比达80％以上。肝细胞癌患者往往起病隐匿，就诊时已分期较晚，对于进展期肝细胞癌患者，无论是治疗方式或是治疗效果均十分有限。

多靶点、多激酶抑制剂索拉非尼是由FDA批准一线用于进展期肝癌患者治疗的靶向药物，其疗效确切，能有效延长晚期肝癌患者的总生存时间。就临床研究及经验发现：进展期肝细胞癌患者在使用索拉非尼治疗的过程中极易发生耐药，是造成患者治疗失败的重要原因。肝细胞癌患者治疗过程中索拉非尼耐药的研究也成为了肝癌治疗领域的研究重点及热点。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其包含NF-κB抑制剂JSH-23和索拉非尼(Sorafenib)，该药物组合物中含有的NF-κB抑制剂能够逆转索拉非尼耐药性，通过NF-κB抑制剂和索拉非尼二者的协同作用，明显提高了对肝癌索拉非尼耐药细胞的抑制作用，同时，能够显著抑制肝癌细胞集落形成，促进细胞凋亡。

本发明第一方面提供一种药物组合物。根据本发明的实施方案，所述药物组合物含有 JSH-23和索拉非尼。

NF-kB信号通路是一个在肝癌中研究非常广泛的炎症信号通路，NF-κB具有明显的抑制细胞凋亡的功能，与肿瘤的发生、生长和转移等多个过程密切相关。同时NF-κB的下游基因还包括CyclinD1和c-Myc等，导致细胞增殖失控。对肿瘤转移具有明显的促进作用，它能促进肿瘤转移相关基因ICAM-1、VCAM-1、MMP-9等的表达。通常情况下，在肝癌组织或细胞中，NF-kB是上调的，通过NF-kB信号通路引起下游相关基因表达异常。申请人创造性的发现，NF-kB抑制剂JSH-23通过抑制SOX9表达，从而逆转索拉非尼耐药性，显著抑制索拉非尼耐药细胞增殖及集落形成，并促进耐药细胞发生凋亡，有效逆转肝癌索拉非尼耐药。针对索拉非尼耐药性肝癌细胞，相比单独的JSH-23和索拉非尼用药，联合用药具有更高的抗癌活性。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物中JSH-23和索拉非尼的摩尔比为4：(0.4-4)。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物中JSH-23和索拉非尼的摩尔比为4：(1-2)。

发明人发现，单独的JSH-23抗肿瘤作用较弱，但是在低浓度索拉非尼中加入JSH-23，二者联用能够产生更好的抗肿瘤效果，索拉非尼能够逆转索拉非尼耐药性，显著抑制索拉非尼耐药细胞增殖及集落形成，并促进耐药细胞发生凋亡。

本发明第二方面提供第一方面所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的用途。

采用本发明的药物组合物，特别是针对对索拉非尼产生耐药的组织或个体，联合用药能够显著抑制耐药细胞的增殖和克隆形成，促进细胞凋亡。因此，采用本发明的药物组合物能够用于制备治疗肝癌的药物。

本发明第三方面提供NF-kB抑制剂在制备索拉非尼耐药性逆转剂中的用途。

根据本发明的实施方案，所述NF-kB抑制剂为JSH-23。

本发明第四方面提供NF-kB抑制剂在逆转索拉非尼耐药性中的用途。根据本发明的实施方案，所述NF-kB抑制剂为JSH-23。