[发明专利]奈玛特韦有关物质及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了式(I)所示的奈玛特韦有关物质及其制备方法，通过在酸性溶剂中氧化奈玛特韦制得式(I)所示物质。本发明提供的制备方法具有路线简洁、工艺简单可靠、综合成本低、产率较高和纯度高的优点，制备的奈玛特韦有关物质可以作为奈玛特韦杂质定性及定量分析标准品，用于奈玛特韦原料药及其相关制剂的质量研究。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种奈玛特韦有关物质及其制备方法和应用。

背景技术

美国辉瑞公司(Pfize)开发的帕罗韦德(Paxlovid)是治疗新冠病毒的特效药，帕罗韦德由奈玛特韦(Nirmatrelvir)和利托那韦片(Ritonavir)两部分组成，前者抑制一种SARS-CoV-2蛋白以阻止病毒复制，后者减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在体内保持较高浓度的时间。奈玛特韦分子式为C₂₃H₃₂F₃N₅O₄，结构式如下所示：

研究表明杂质是药品的一项关键质量属性，在整个化学药研发流程中属于重点研究对象。其中降解杂质的存在尤其是疑似基因毒性杂质会极大地影响用药安全，“基因毒性杂质”(例如N-亚硝基取代物)在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来广受关注。其中N-亚硝基取代物，例如N-二甲基亚硝胺(分子式C₂H₆N₂O，结构简式(CH₃)₂NNO，分子量74.08，缩写为NDMA)，该物质属于N-亚硝胺类化合物中毒性最强的一种化学物质，国际癌症研究机构(IARC)将其列为2A级致癌物。考虑到药品中相关杂质对人体的危害，欧盟、美国药品监管机构相继发布了遗传毒性和致癌性杂质的指导原则。在此基础上，ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)也针对基因毒性杂质制订了M7指导原则。2020年5月8日,我国国家药品监督管理局药品审评中心发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)》，要求药企应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。目前，尚无文献专利报道关于奈玛特韦相关亚硝胺物质的研究，同时市面上也缺乏奈玛特韦相关亚硝胺物质的制备方法。因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的疑似基因毒性杂质进行有效控制具有重要的意义。

在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中，不可避免地可能含有或产生需要控制的杂质。目前，通过查询文献以及专利数据库可知，对奈玛特韦降解杂质研究很少见报道。考虑到奈玛特韦在新冠病毒治疗中的巨大用途，对奈玛特韦降解杂质的研究在目前显得尤为重要。申请人发现在奈玛特韦降解过程中存在一个全新的化合物，含量大于0.1％，超出了奈玛特韦的杂质限量要求。确认该化合物的化学结构及制备方法，对建立检测方法，提高和完善奈玛特韦的质量标准以及临床用药安全监测均有着至关重要的作用。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明提供一种奈玛特韦有关物质及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种奈玛特韦有关物质，其结构如式(I)所示：

本发明还提供一种上述奈玛特韦有关物质的制备方法，包括如下步骤：

将奈玛特韦溶解在酸性溶剂中，加入亚硝酸盐，发生氧化反应，直至奈玛特韦消失；而后过滤、减压除溶剂，得粗品；纯化，得所述奈玛特韦有关物质。

优选的，所述酸性溶剂为冰醋酸或浓盐酸。

优选的，所述奈玛特韦与酸性溶剂的比例为每100mg奈玛特韦加入10mL酸性溶剂。

优选的，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠。

优选的，所述亚硝酸盐与奈玛特韦的摩尔比为1:1。