[发明专利]抑制丝氨酸代谢的物质在通过调节IGF1-p38轴调控巨噬细胞极化中的应用

说明书

本发明公开了抑制丝氨酸代谢的物质在通过调节IGF1‑p38轴调控巨噬细胞极化中的应用。本发明首先发现通过基因敲除或用PHGDH的抑制剂CBR‑5884处理来阻断丝氨酸生物合成途径，在体外和体内都能显著增强M(IFN‑γ)极化，但抑制M(IL‑4)极化。此外，限制外源丝氨酸和甘氨酸也会产生类似的效果。在机制上，本发明发现抑制内源性和外源性丝氨酸代谢通过减少SAM介导的IGF1启动子区组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来促进IGF1的表达，随后IGF1通过激活p38依赖的JAK1‑JAK2‑STAT1轴，从而促进M(IFN‑γ)极化，抑制STAT6介导的M(IL‑4)表型。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及抑制丝氨酸代谢的物质在通过调节IGF1-p38轴调控巨噬细胞极化中的应用。

背景技术

巨噬细胞由骨髓单核细胞分化成熟而来，其受环境刺激后极化成不同表型和功能的细胞亚群，巨噬细胞极化到不同的激活状态，在宿主防御、炎症和肿瘤发展等过程中发挥不同的功能，主要包括经典激活型巨噬细胞(M1型巨噬细胞)和替代激活型巨噬细胞(M2型巨噬细胞)。M1型巨噬细胞通常由干扰素(IFN-γ)和/或细菌脂多糖(LPS)激活，表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和促炎细胞因子，如IL-6、IL-1β和TNFα。M2型巨噬细胞通常由IL-4或IL-13激活，产生精氨酸酶1(ARG1)、巨噬细胞半乳糖型凝集素1(MGL1)和抗炎细胞因子，如IL-10。因此，M1型巨噬细胞具有杀菌、促炎和抗肿瘤的功能，而M2型巨噬细胞具有清除蠕虫、修复组织、抗炎和促肿瘤的功能。

目前越来越多的研究支持巨噬细胞活化与细胞代谢变化密切相关的观点。在巨噬细胞激活期间，各种代谢途径被重新编程以适应细胞功能的变化，从而促进特定的免疫表型。某些氨基酸代谢的改变是定义巨噬细胞亚群最早和最重要的特征之一。L-精氨酸在M1型巨噬细胞中被iNOS转化为NO，而在M2型巨噬细胞中被ARG1代谢。此外，谷氨酰胺已被证明通过α-酮戊二酸的产生来协调巨噬细胞的极化。然而，其他氨基酸的代谢是否在调控巨噬细胞极化中发挥作用，目前尚不清楚。

发明内容

本发明的一个目的是提供如下A1)-A3)中任一种物质的新用途。

A1)抑制丝氨酸代谢的物质；

A2)抑制PHGDH蛋白活性的物质；

A3)降低PHGDH蛋白含量的物质。

本发明提供了上述A1)-A3)中任一种物质在制备促进巨噬细胞向M1型极化和/或抑制巨噬细胞向M2型极化的产品中的应用。

上述应用中，所述抑制丝氨酸代谢的物质或抑制PHGDH蛋白活性的物质或降低PHGDH蛋白含量的物质通过减少S-腺苷甲硫氨酸介导的IGF1启动子区组蛋白H3赖氨酸27三甲基化(H3K27me3)来促进IGF1的表达，进而所述IGF1通过激活p38依赖的JAK1-JAK2-STAT1轴，从而促进巨噬细胞向M1型极化和/或抑制巨噬细胞向M2型极化。

进一步的，所述抑制丝氨酸代谢的物质可为抑制外源性丝氨酸代谢的物质和/或抑制内源性丝氨酸代谢的物质。

所述抑制外源性丝氨酸代谢的物质具体可为丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸-苏氨酸转运体抑制剂L-苯甘氨酸。

所述抑制内源性丝氨酸代谢的物质具体可为抑制PHGDH蛋白活性的物质或降低PHGDH蛋白含量的物质。

更进一步的，所述抑制PHGDH蛋白活性的物质可为抑制PHGDH蛋白功能的蛋白质、多肽或小分子化合物。

所述降低PHGDH蛋白含量的物质可为抑制PHGDH蛋白合成或促进PHGDH蛋白降解或敲低或敲除PHGDH基因的物质。

在本发明的具体实施方式中，所述抑制PHGDH蛋白活性的物质为CBR-5884。