[发明专利]基于免疫相关细胞对的黑素瘤预后预测方法及系统

说明书

本发明公开了基于免疫相关细胞对的黑素瘤预后预测方法及系统，通过用免疫相关细胞对的免疫相关风险替代基因表达谱，结合剔除冗余特征的临床预后信息，从临床指标和免疫微环境两个层面建立预后预测模型，再以该预后预测模型进行预测。相比现有技术，由于免疫相关细胞对的免疫相关风险在进行免疫微环境评估时，用相对大小代替绝对大小，能有效解决批次效应产生的误差，此外，本发明还从多个临床预后信息中筛选出非特征冗余的临床关键特征与所述免疫相关细胞对的免疫相关风险配合使用，能以最少的特征数据实现高准确率的预后预测，进一步减少预测的计算机资源消耗。

技术领域

本发明涉计算机辅助诊断技术领域，尤其基于免疫相关细胞对的黑素瘤预后预测方法及系统。

背景技术

黑色素瘤患者的预后预测是指通过黑色素瘤患者的症状、体征或者生理参数来预测黑色素瘤患者的生存曲线或者病情发展过程。

现有的黑色素瘤患者的预后预测一般利用黑素瘤免疫微环境相关特征基因进行预测，该方法从TCGA官网收集黑色素瘤患者表达谱，并使用Estimate算法计算免疫浸润评分，将黑色素瘤患者分为高低两组，并使用R包limma，以基因变化倍数1.5，P值小于0.05为临界值，筛选得到差异基因。剔除无生存信息样本，将53个与免疫微环境相关的基因进行单因素 Cox回归分析，多因素Cox回归分析，确认了4个与生存期相关的基因，并进行Lasso回归，得到CR1，CD97两个基因；在利用多因素Cox风险回归分析得到两个基因的相关系数，构建出预后评分RiskScore＝系数^CR1*表达量^CR1+系数^CD97*表达量^CD97[1]。

该方法虽然能预测黑色素瘤患者的生存概率，但仍存在以下缺陷：

①生存曲线P值小于0.05为有统计学差异，由图2可知该模型在某些验证集在生存曲线中并不能满足上述条件，且ROC曲线的AUC在TCGA—SKCM的评估中，AUC均未大于0.7，预测效果较差。

②作者推断上述基因通过增强B细胞浸润，提高抗肿瘤能力，并未涉及免疫微环境其他免疫细胞的分析，从肿瘤浸润细胞角度预测生存率的能力有限。

③riskScore的指标仅为两个基因的表达量乘以相关系数，如果取自两批不同的测序实验，则会有批次效应产生的误差，运用在临床上则会产生较大误差。且可能受到测量方法不同和基因注释带来的误差。

为了解决预测效果差的问题，有学者提出：将从TCGA中提取的471例样本，随机分为训练集(314例)和测试集(154例)，提取29个免疫细胞相关基因集，即707个与免疫微环境相关的基因。利用ssGSEA分析29个免疫相关基因集的相对丰度，运用层次聚类，将样本分为三个亚型，高免疫浸润，中免疫浸润，低免疫浸润。使用R包limma进行高组和低组之间的差异基因分析，筛选指标为基因变化倍数1.5，假阳性率＜0.01。筛选出的差异基因采用单因素Cox 回归，筛选指标为P小于0.05，筛选出与预后相关的260个差异基因，使用Lasso回归，参数设置nfold＝10,maxit＝1000，确定5个核心基因KLRK1、KIR2DL4、IL18RAP、KIR3DL1和IL27， riskscore的计算公式如下：

riskScore＝(-0.223747467348802×表达量^KLRK1)+(-0.0396703042539578×表达量^KIR2DL4)+(-0.0188532070987305×表达量^IL18RAP)+(-0.280680702726008×表达量^KIR3DL1)+(-0.32145755755514×表达量^IL27).

在TCGA数据库中提取了SKCM患者的临床病理信息，进行单因素Cox回归和多因素Cox回归以P0.05为筛选条件，选取与预后相关的临床指标，利用临床指标和riskScore构建 Nomogram模型，预测生存率[2]。