[发明专利]一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2‑甲基‑3‑苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。本发明以3‑羟甲基‑2‑甲基联苯为原料，经过氧化、加成、溴代、还原、脱水等一系列反应，制得2‑甲基‑3‑苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯。本发明所得产品反式比例高，易于纯化，可提供从90％到99％不同E/Z比例产物；生产原料均为常规大宗原料，原料易得，适合放大连续生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。

背景技术

PD-1(程序性死亡受体1)，是一种重要的免疫抑制因子。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移至存活等均有重要意义。其配体PD-L1也可以作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

目前上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有Nivolomab、Atezolizumab等，都为生物大分子，而小分子的PD-1/PD-L1抑制剂均处于研发阶段。相较于生物大分子，小分子具有适用范围更广，会有良好的生物利用度合依从性，在生产合给药等方面也更为成熟。

现有技术中，还未出现联苯类化合物小分子PD-1/PD-L1抑制剂成功上市的报道，其中重要中间体2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯鲜有报道。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法。

本发明所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其反应路线为：

包括以下步骤，

(1)将3-羟甲基-2-甲基联苯、二氯甲烷加入到反应釜中，保持20-25℃，分批加入活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰，滤液旋蒸、干燥得化合物I；

(2)将化合物I、无水二氯甲烷投于反应釜中，氩气置换两次，降温至-5-5℃，缓慢滴加甲基氯化镁溶液，控制温度在0-20℃，待反应完全后，控温0-20℃滴加稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2-3，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，水洗，干燥，蒸除去溶剂，真空干燥得化合物II；

(3)搅拌下，将二氯甲烷和化合物II混合，加热至回流，分批加入二氧化锰；反应完成后，降温抽滤，浸洗滤饼，有机相减压浓缩至干，加入石油醚搅拌降温至0-5℃，抽滤，干燥得化合物III；

(4)氩气保护，将化合物III、甲醇、硅胶加入反应瓶中，加热升温至50-55℃，分批加入NBS，控制反应在微回流状态；NBS加完后，反应完成，降温至室温，旋蒸除去甲醇，残余物加入二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃，滤液旋干得油状粗品，粗品柱层析纯化得化合物IV；优选的，第一批NBS加入后升温至微回流后，LED光源引发反应；剩余的NBS分10-20批次加入完毕，始终控制反应在微回流状态；

(5)氩气保护，投化合物IV、甲醇于反应瓶，降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠，过程温度控制0-15℃；待反应完毕，将反应液倒入水中，盐酸调节pH＝5-6，旋蒸除去甲醇；然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得化合物V；

(6)氩气保护，投化合物V，对甲苯磺酸一水合物，无水甲苯于反应瓶中，回流反应，反应完全，降温，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯，而后负压快速柱层析纯化，蒸干后加入石油醚0-5℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得化合物VI；