[发明专利]一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法

权利要求书

1.一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，其反应路线为：

2.根据权利要求1所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，

(1)将3-羟甲基-2-甲基联苯、二氯甲烷加入到反应釜中，保持20-25℃，分批加入活性二氧化锰，待原料反应完全后，过滤除去二氧化锰，滤液旋蒸、干燥得化合物I；

(2)将化合物I、无水二氯甲烷投于反应釜中，氩气置换两次，降温至-5-5℃，缓慢滴加甲基氯化镁溶液，控制温度在0-20℃，待反应完全后，控温0-20℃滴加稀盐酸淬灭反应，酸化至pH＝2-3，水相用二氯甲烷萃取；合并有机相，水洗，干燥，蒸除去溶剂，真空干燥得化合物II；

(3)搅拌下，将二氯甲烷和化合物II混合，加热至回流，分批加入活性二氧化锰；反应完成后，降温抽滤，浸洗滤饼，有机相减压浓缩至干，加入石油醚搅拌降温至0-5℃，抽滤，干燥得化合物III；

(4)氩气保护，将化合物III、甲醇、硅胶加入反应瓶中，加热升温至50-55℃，分批加入NBS，控制反应在微回流状态；NBS加完后，反应完成，降温至室温，旋蒸除去甲醇，残余物加入二氯甲烷搅拌分散，过滤淋洗，滤饼舍弃，滤液旋干得油状粗品，粗品柱层析纯化得化合物IV；

(5)氩气保护，投化合物IV、甲醇于反应瓶，降温至0-5℃，分批加入硼氢化钠，过程温度控制0-15℃；待反应完毕，将反应液倒入水中，盐酸调节pH＝5-6，旋蒸除去甲醇；然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，正庚烷搅拌分散，抽滤，室温真空干燥得化合物V；

(6)氩气保护，投化合物V、对甲苯磺酸一水合物、无水甲苯于反应瓶中，回流反应，反应完全，降温，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相至中性，旋蒸除去甲苯，而后负压快速柱层析纯化，蒸干后加入石油醚0-5℃分散结晶，抽滤，室温真空干燥得化合物VI；

(7)反应瓶氩气吹扫置换，然后依次投入化合物VI、无水二氧六环、联硼酸频那醇酯、无水乙酸钾，然后将氩气管通入液面以下鼓泡除氧；后加入Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂，继续鼓泡除氧；除氧完毕，氩气球保护反应体系，加热至内温85-90℃反应，反应完毕降温，旋蒸除去二氧六环，加入石油醚搅拌分散，合并石油醚相蒸干，柱层析纯化得产物。

3.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，以摩尔比计，3-羟甲基-2-甲基联苯：活性二氧化锰＝1：5-10。

4.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，以摩尔比计，化合物I：甲基氯化镁＝1:1.1-1.2。

5.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，以摩尔比计，化合物II：活性二氧化锰＝1:9-10。

6.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，相邻两批活性二氧化锰之间的时间间隔为4-5h。

7.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，以摩尔比计，化合物III：NBS＝1:1-1.5。

8.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，以摩尔比计，化合物IV：硼氢化钠＝1:0.5-0.55。

9.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，以摩尔比计，化合物V：对甲苯磺酸一水合物＝1:0.1-0.3。

10.根据权利要求2所述的一种2-甲基-3-苯基苯乙烯基硼酸频那醇酯的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，以摩尔比计，化合物VI：联硼酸频那醇酯：无水乙酸钾：Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂＝1:3:3:0.03。