[发明专利]一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)在酸性条件下，BEC脱保护得到式II所示的化合物；(2)式II所示化合物与盐酸羟胺反应得到式III所示的化合物；(3)式III所示的化合物与氯甲酸乙酯反应得到所述的阿齐沙坦工艺杂质。本发明合成了阿齐沙坦工艺杂质，并且得到的阿齐沙坦工艺杂质的纯度可以高达99％，有利于阿齐沙坦的质量控制。

技术领域

本发明属于药物杂质合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦(又称阿齐沙坦酯，英语：Azilsartan)，化学名：2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸甲酯，是一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年出现并以商品名Edarbi在市场销售，与其他沙坦类降压药相比，阿奇沙坦上市以来显示了良好的治疗效果。

在制备阿齐沙坦过程中，产生的工艺杂质3-((2’-(N-乙氧基酰基)氧基)脒基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H--苯并咪唑-7-甲酸甲酯(式I)，英文名：methyl 3-((2'-(N-((ethoxycarbonyl)oxycarbamimidoyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxylate，通过文献查阅发现该杂质在公开文献中没有报道，其CAS号也未登记，这不利于阿齐沙坦的质量研究及控制。

为了能够得到高纯度的阿齐沙坦，要求在工艺控制中将式I控制在合理水平。因此式I的制备及在合成阿齐沙坦过程中的跟踪显得尤为重要。

发明内容

本发明提供了一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，该制备方法操作简单，得到的产品纯度高，可用于阿齐沙坦的质量控制。

一种阿齐沙坦工艺杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)在酸性条件下，BEC脱保护得到式II所示的化合物，反应式如下：

(2)式II所示化合物与盐酸羟胺在碱性条件下反应得到式III所示的化合物，反应式如下：

(3)式III所示的化合物与氯甲酸乙酯反应得到所述的阿齐沙坦工艺杂质式I，反应式如下：

本发明中阿齐沙坦杂质式I的制备方法中，以BEC为起始原料，经脱保护转化为式II，再经羟胺合成式III，式III与氯甲酸乙酯反应合成杂质式I，得到的产品纯度可以高达99.0％，反应路线如下：

步骤(1)中，所述脱保护在无水酸性条件下进行，作为优选，所述的酸性条件通常是氯化氢的有机溶液，所述氯化氢有机溶液为氯化氢的醇溶液或者氯化氢的酯溶液，进一步优选为氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液或氯化氢乙酸乙酯溶液。

步骤(1)中，作为优选，所述脱保护的温度为20～30℃，时间为4～8天。

步骤(1)中，所述脱保护在耐压瓶或者高压釜中进行。

步骤(1)中，反应结束之后，不需要经过柱层析等操作，后处理简单。作为优选，后处理过程如下：反应结束之后，将反应液缓慢加入冰水浴中淬灭，析出固体，过滤、滤饼用冰水洗涤后减压烘干得到式II所示的化合物。其中，所述后处理需要在冰水浴中或温度≤10℃进行。

步骤(2)中，先将盐酸羟胺和无机碱在溶剂中进行解离，然后加入式II所示的化合物进行反应，得到式III所示的化合物。