[发明专利]抑制Aβ42聚集并降低其细胞毒作用的二肽化合物复方

说明书

β淀粉样蛋白1‑42（Aβ42）是阿尔茨海默病的病理标志性蛋白和致病因素。本发明通过分子对接、分子动力学计算分析以及药理学实验，研制并公开了具有抑制Aβ42聚集并降低其细胞毒性的八种二肽化合物及其复方混合物。上述二肽化合物包括组氨酸‑精氨酸（HR）、组氨酸‑色氨酸（HW）、精氨酸‑苯丙氨酸（RF）、精氨酸‑精氨酸（RR）、精氨酸‑色氨酸（RW）、精氨酸‑酪氨酸（RY）、色氨酸‑精氨酸（WR）以及精氨酸‑甲硫氨酸（RM）。以上八种二肽化合物及其复方混合物可以影响阿尔茨海默病理进程中的Aβ42聚集及其细胞毒作用。

技术领域

本发明属于生物技术药物领域，具体为具有抑制阿尔茨海默病特征性蛋白——β淀粉样蛋白1-42(Aβ₄₂)聚集，并降低其细胞毒性的二肽化合物构成的复方。

背景技术

阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)，又称老年痴呆，属于神经退行性疾病。目前无明确的成因，前期起病隐匿，不容易受到大家的关注，后期病情加重且整个进程缓慢。临床表现为认知和记忆功能障碍，日常生活能力进行性减退和行为障碍，最终导致死亡，目前尚无有效的防治方法。AD现为发达国家第6大死因，随着世界人口老龄化的加剧,患病人数逐渐增多，预计到2050年全球阿尔茨海默症患者人群将以每20年递增一倍的速度增长至1.52亿，成为全球范围内的最主要医学和社会问题之一，将对社会和人类经济发展造成巨大的负面影响。

阿尔兹海默病患者的照料和治疗花费巨大，除近年FDA批准上市的抗 Aβ₄₂单克隆抗体之外，尚无药物可以改变或者延缓阿尔茨海默病的病理进程，只能在一定程度上减轻病人的痛苦，改善一些记忆力衰退等症状。虽然世界各国投入了大量的资金用于研发治疗阿尔兹海默病的药物，但绝大多数药物在临床试验阶段失败，上市药物的疗效亦不十分显著。针对这种现状，亟须针对阿尔兹海默病的主要病理过程研发新型药物。

AD的主要病理特征是脑内的Aβ₄₂聚集形成斑块。由淀粉样前体蛋白 APP通过β、γ分泌酶水解产生，其中Aβ₄₂积累后会损伤突触并使得认知功能下降；因此抑制Aβ₄₂聚集的化合物将可能成为防治AD的潜在药物。根据我们的分析，Aβ₄₂的聚集过程是系统自由能降低的自发过程，包括以下几个步骤：首先， Aβ₄₂单体疏水性聚集成寡聚体，成为聚集核心；第二，寡聚体不断延伸成为Aβ₄₂纤维；第三、纤维聚集成为纤维束；第四，纤维束沉积形成斑块。本发明，利用我们构建的由20种L-α-氨基酸组成的二肽结构数据库，以Aβ₄₂五元寡聚体蛋白质结构(聚集核心)为靶标，通过分子对接、分子动力学分析和分子药理学实验，研制出一种由8种二肽类化合物(组氨酸-精氨酸(HR)、组氨酸-色氨酸(HW)、精氨酸-苯丙氨酸(RF)、精氨酸-精氨酸(RR)、精氨酸-色氨酸(RW)、精氨酸 -酪氨酸(RY)、色氨酸-精氨酸(WR)以及精氨酸-甲硫氨酸(RM))构成的复方混合物，可以与五元聚合态Aβ₄₂结合，从而抑制Aβ₄₂聚集过程，并降低Aβ₄₂的细胞毒性。相较于其他物质，小分子肽类化合物与靶蛋白相互作用遵从蛋白质与蛋白质相互作用原理，并且容易透过血脑屏障，此外还具有良好的生物相容性、毒副作用低等优点。

发明内容

1.发明目的

研发一种具有抑制Aβ₄₂聚集作用，降低Aβ₄₂的细胞毒性的二肽化合物及其复方混合物。

2.发明的技术方案

一、利用Python语言编写ChemScript脚本，创建由20种L-α氨基酸组成的所有二肽的结构数据库。

二、从蛋白质数据库(PDB)中筛选得到五元寡聚体Aβ₄₂(编号5oqv) 的蛋白质分子结构为靶蛋白构象。