[发明专利]一种治疗阿尔茨海默病及引起认知障碍的相关疾病的药物

说明书

本发明提供了一种治疗阿尔茨海默病及引起认知障碍的相关疾病的药物，其包括一种式I所示生物碱及式I所示生物碱与二甲双胍的药物组合物。本发明的式I所示生物碱具备较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，能改善小鼠认知功能障碍，提高小鼠学习记忆能力，预防AD小鼠脑内淀粉样蛋白沉积，减缓AD的发病进程；同时，能够促进自噬相关因子LC3I蛋白在脑组织中的表达，对双歧杆菌SHQ1生长促进作用明显。式I所示生物碱与二甲双胍的药物组合物的上述效果更为显著。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗阿尔茨海默病及引起认知障碍的相关疾病的药物，具体涉及一种新颖生物碱及其与二甲双胍的药物组合物，以及其在制备防治阿尔茨海默病及引起认知障碍的相关疾病的药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)，又称为原发性老年痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，以记忆功能障碍、语言功能下降、认知功能丧失为主要临床症状。AD病情会进行性加重，由最初的短期记忆障碍发展为痴呆，进而机体功能丧失，最终导致死亡。据统计，目前世界上AD患者已达到0.5亿人，占所有痴呆病例的50％～75％，且每3秒就会增加1人，到 2050年患AD的人数预计会增加3倍以上，而我国AD患者将达2800万。AD患病人数的爆发式增长，给患者、家人、家庭以及社会带来沉重的负担和艰巨的挑战。

小檗碱等生物碱类化合物具有显著抑制乙酰胆碱酯酶活性的功能，是治疗 AD最有前途的候选药物之一[Jiang Y,Gao H,Turdu G.Traditional Chinese medicinalherbs as potential AChE inhibitors for anti-Alzheimer’s disease:A review.Bioorganic Chemistry 2017,75:50-61.]。近年来一系列研究表明，生物碱类成分能够抑制病原菌生长，调节肠道菌群紊乱[Dey A,Bhattacharya R,Mukherjee A,PandeyDK.Natural products against Alzheimer’s disease: pharmaco-therapeutics andbiotechnological interventions.Biotechnology Advances 2017,35(2):178-216.]。此外，通过考察300名糖尿病患者小檗碱和双歧杆菌联合用药效果发现，联合用药组患者降糖效果较单独小檗碱或单独双歧杆菌给药组显著，小檗碱可以促进双歧杆菌增殖，具有明显的协同增效作用[Ming J,Xu SY,Liu C,Liu XY,Jia AH,Ji QH.Effectiveness andsafety of bifidobacteria and berberine in people with hyperglycemia:studyprotocol for a randomized controlled trial.Trials 2018,9:72.]。同时，小檗碱类生物碱能够促进双歧杆菌、乳酸杆菌等菌株的生长(P0.01，增长率分别提高约40％及35％)，改善认知功能障碍[Hussain G,Rasul A,Anwar H,Aziz N,Razzaq A,Wei W,Ali M,Li J,Li XM. Role of plant derived alkaloids and their mechanism inneurodegenerative disorders. International Journal of Biological Sciences2018,14(3):341-357；崔祥,陶金华, 江曙,魏晓燕,徐君,钱大玮,段金廒.黄连提取物与肠道菌群的相互作用研究. 中草药2018,49(9):2103-2107]。小檗碱通过促进益生菌生长，调节患者的菌群平衡，改善肠道微生态的功能，逆转直肠癌、AD等疾病的发展[Kumar A,Thotakura PL,Tiwary BK,Krishna R.Target identification in Fusobacteriumnucleatum by subtractive genomics approach and enrichment analysis of host-pathogen protein-protein interactions.BMC Microbiology 2016,16:84.]。小檗碱还能够同时进行靶向淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、自噬清除来减轻AD小鼠模型的认知功能下降，但其治疗AD的作用机制目前仍在积极的探索研究中[Chen Y,Chen YL,Liang YB,Chen HD,Ji XY,Huang M.Berberine mitigates cognitive decline in anAlzheimer's Disease Mouse Model by targeting both tau hyperphosphorylationand autophagic clearance.Biomedicine Pharmacotherapy 2020,121:109670.]。