[发明专利]一种西地那非的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非的制备方法，在溶剂中加入4‑氨基‑1‑甲基‑3‑丙基‑1H‑吡唑‑5‑甲酸(A1)和2‑乙氧基苯甲腈(A2)，在二价铜盐催化剂和碘单质的共同作用下，直接构筑含有嘧啶环中间体A3；A3依次与氯磺酸、N‑甲基哌嗪反应，即得西地那非。本发明可以一步构筑嘧啶环，只需三步反应即可合成西地那非，反应后处理简单，三步反应均是从水溶液中析出固体，通过水洗、重结晶即可得到高纯度的西地那非，且反应的收率较高。此外，本发明反应条件温和，无需使用强碱的环化条件，避免了副产物的产生，且工艺操作简单，产品纯度高，具有大规模工业化生产的潜力。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种西地那非的合成方法。

背景技术

西地那非(Sildenafil)，即结构式(1)化合物，又称昔多芬，商品名Viagra，分子式为C₂₂H₃₀N₆O₄S。西地那非是美国辉瑞制药公司研发的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂，可以用于治疗男性勃起功能障碍。

西地那非的制备方法已有诸多报道。辉瑞制药公司的专利EP 463756和EP 812845描述了以2-乙氧基苯甲酰氯为原料制备1的方法，两者的区别是与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合环化、氯磺化和N-甲基哌嗪胺解的顺序不同(反应式1和反应式2)。

专利WO2007141805描述了以水杨酸为起始原料，经氯磺化、N-甲基哌嗪胺解，与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合、环合、酯化、水解制备1的方法(反应式3)。

专利WO2001098284公开了一种以2-乙氧基苯甲腈为原料制备1的方法，即2-乙氧基苯甲腈依次与氯磺酸、N-甲基哌嗪反应后，在氯化氢作用下醇解，然后与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合环化制得1(反应式4)。

一些中国专利(如CN112961160、CN108558890、CN 104211705、CN111689969等)对1的制备方法也进行了研究，但均是在上述合成方法的基础上进行反应条件的优化或改进。这些合成方法的关键是嘧啶酮环的制备，其一般分两步进行，即邻位取代的苯甲酰氯、羧酸或腈与4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺缩合，然后在强碱、酸性或者中性条件下关环成嘧啶酮环。

文献(Chem.Commun.,2016,52,10245-10248)对1的合成方法进行了改进，即以苯甲酰甲酸盐和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺为原料，在3当量的过硫酸钾作用下一步合成嘧啶环，然后再依次与氯磺酸、N-甲基哌嗪反应即可制备1(反应式5)。

现有技术公开的制备西地那非的方法仍存在着反应路线长、收率低、反应条件苛刻等问题，本领域技术人员仍在不断探索寻找更好、更有效的西地那非制备方法。

发明内容

针对上述现有技术中存在的不足，本发明公开了一种新的制备结构式(1)西地那非的方法，该方法简化了反应步骤，各步反应条件易于控制，提高了产物的总收率。

一种西地那非的合成方法，通过如下合成路线实现，

包括如下步骤：