[发明专利]香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用

说明书

本发明提供香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用。本发明的香连丸对经免疫治疗的泛癌患者具有增效减毒方面的临床价值，在改善预后、有效提高患者一年总生存率的同时，减轻免疫治疗相关性不良反应的发生，同时对机体有良好的安全性，相关机制可能与肠道微生物的参与、B淋巴细胞的增加和IL‑2的降低有关，通过探索香连丸在晚期肿瘤免疫治疗方面的临床价值，拓宽经方香连丸的适用范围。

技术领域

本发明属于中医药技术领域，涉及香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用。

背景技术

免疫检查点抑制剂(ICPIs)开启了肿瘤免疫治疗的新时代，这显著提高晚期恶性肿瘤临床疗效，但其逐渐出现的毒副反应需引起足够重视，接受免疫治疗的90％患者会出现不同程度的免疫相关不良事件(irAEs)。

现代研究认为肠道菌群多样性的改变能够提高免疫治疗疗效，肠道菌群和炎症细胞因子的影响与irAEs也密切相关，导致了治疗的延后或者停止，影响治疗效果，严重者甚至影响生命。

中重度irAEs需暂停免疫检查点抑制剂的治疗，并使用类固醇激素治疗irAE，这不仅会抑制机体免疫，也会降低免疫治疗效果；此外，应用激素会增高机会性感染、睡眠障碍、胃炎、高血压、糖尿病和骨质疏松的风险。

发明内容

基于现有技术存在的缺陷，本发明采用古方新用，探索中药香连丸在晚期肿瘤免疫治疗方法的临床价值，扩宽经方香连丸的药物应用范围，具体地，本发明的第一目的在于提供香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用；本发明的第二目的在于提供包含香连丸的药物组合物；本发明的第三目的在于提供一种在受试者中预防或治疗晚期恶性肿瘤的方法；本发明的第四目的在于提供一种在免疫治疗的泛癌患者中提高患者生存期和/或生存质量的方法；本发明的第五目的在于提供一种在免疫治疗的泛癌患者中改善患者肠道微生物、增加B淋巴细胞和降低IL-2的方法。

本发明的目的通过以下技术方案得以实现：

一方面，本发明提供香连丸在制备用于免疫治疗泛癌患者减毒增效的药物中的应用。

香连丸又称大香连丸，出自《太平惠民和剂局方》，为治疗湿热型腹泻专方，临床多用于湿热型胃肠疾病，多有成效。全方由木香、黄连组成，黄连功善清热燥湿、泻火解毒，木香能行气止痛、健脾消胃。古代经典文献中多有阐述，说明香连丸在脾胃系疾病中的重要作用。

香连丸的临床应用经久不衰，其具有抗胃溃疡、抗腹泻、抗溃疡性结肠炎及抗菌等多种药理活性，临床主要用于痢疾、泄泻、肠炎与胃炎等疾病。研究显示，香连丸能够保护家兔和小鼠肠道屏障损伤，下调小鼠回肠中促炎因子TNF-α、IFN-γ，减轻小鼠化疗相关性腹泻，防治放射性直肠炎，联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎等作用。也有网络药理学研究提及，香连丸作用靶点可富集到结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多条癌症信号通路，具有潜在的抗癌价值。本课题组研究发现，香连丸能增加化疗小鼠Akk菌的丰度。

上述的应用中，优选地，所述泛癌患者为晚期恶性肿瘤患者。

另一方面，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包括香连丸或香连片，以及任选地药用辅料。

上述的药物组合物中，优选地，所述药物组合物还包括第二治疗剂。

上述的药物组合物中，优选地，所述第二治疗剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体中的一种或多种的组合。

再一方面，本发明还提供一种在受试者中预防或治疗晚期恶性肿瘤的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的香连丸或上述的药物组合物。

再一方面，本发明还提供一种在免疫治疗的泛癌患者中提高患者生存期和/或生存质量的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的香连丸或上述的药物组合物。