[发明专利]连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法

说明书

本发明提供连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，涉及药物合成技术领域，包括将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；将水合肼配置成水合肼醇溶液；同时开启一号泵、二号泵，一号泵将化合物Ⅱ醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，化合物Ⅱ醇溶液、水合肼醇溶液在预热系统中混合预热，制得初级混合液；初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液进行催化处理得到二次混合液。本发明催化剂能够连续使用，利用度更高，如此降低了催化剂的使用量，大大的节省了成本，满足化合物Ⅰ工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法。

背景技术

甲枸橼酸托法替尼(Tofacitinib citrate)，又名枸橼酸托法替布，是口服有效的蛋白酪氨酸激酶(JAK)抑制剂，由美国Pfizer公司研发。2012年11月6日FDA批准其片剂上市，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者；

类风湿性关节炎是以关节滑膜慢性炎症为主的自身免疫性疾病。选择性高的JAK抑制剂已经成为治疗自身免疫性疾病药物研发的热点。作为第一个可以口服的JAK抑制剂，托法替尼或许成为RA等免疫疾病治疗发展中的另一个新起点，可以改变RA患者的用药方式，改善他们的生存质量。因此，国内在进行同类新药研发时，应更注重开发选择性高的JAKs激酶抑制剂，满足临床需求；

根据托法替尼的结构特点，其合成工艺路线中的N-1中间体、N-2中间体大都采用如下反应式所示的化合物Ⅰ和化合物Ⅱ，所以由化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ是托法替尼工艺中必不可少的、关键的步骤。对于该步骤，国内外专利文献报道了很多方法，大多都是采用Pd/C或Pd(OH)2/C作为催化剂，往体系里通氢气，进行催化加氢。该方案很容易产生CN104926816A专利提到的过氢化杂质1，但该杂质由于与化合物Ⅰ的结构非常相近，因此很难去除；而且该杂质也会参与后续的与氰基乙酸乙酯的缩合反应，转化为过氢化枸橼酸托法替尼，即杂质2，从而造成成品有关物质不合格；

专利CN109988174A虽然能够解决上述问题，且其制备过程为：

步骤a：将化合物II、有机溶剂、催化剂和甲酸胺混合、加热；

步骤b：待步骤a反应完毕，降温、过滤；滤液减压蒸馏得得淡黄色油状物；

步骤c：向淡黄色油状物中加入二二氯甲烷、干燥、过滤；

步骤d：浓缩步骤c滤液，并滴入配量的环己烷中析晶，过滤。

但上述制备过程中存在以下缺陷：

1、采用甲叔胺和催化剂作为制备中间体，但甲叔胺钯碳或氢氧化钯碳配合催化反应过程较剧烈，存在一定安全隐患；

2、催化剂利用度不高，如此需要增加催化剂的使用量，从而大大的增加了生产成本，不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，解决了目前催化剂利用率不高、生产安全性无法得到保证的问题。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

连续流生产托法替尼关键中间体(化合物I)的制备方法，以化合物II为起始原料，在催化剂作用下通过固定床催化工艺制得，包括如下步骤；

步骤1：将化合物Ⅱ配置成化合物Ⅱ醇溶液；

步骤2：将水合肼配置成水合肼醇溶液；