[发明专利](2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法

说明书

本公开涉及(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法。具体地，本公开提供用于合成游离碱形式的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮的方法。在一个实施方式中，(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)的合成包括通过使用L‑焦谷氨酸的手性拆分通过从外消旋去甲氯胺酮中手性拆分而制备(R)‑去甲氯胺酮。本公开还提供相应的(2R,6R)‑羟基去甲氯胺酮(HNK)盐酸盐和(2S,6S)‑羟基去甲氯胺酮盐酸盐的晶型。

本申请是申请日为2017年3月27日、发明名称为“(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法”的中国专利申请号201780027680.8的分案申请。

相关申请的引证

本申请要求于2016年3月25日向美国专利商标局提交的美国临时申请号62/313,309的优先权，以及在35U.S.C.§119下由其获得的所有权益，其内容通过引证整体并入本文。

政府支持声明

本发明在由美国国立卫生研究院授予的授权号为NH099345的政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。

背景技术

氯胺酮是目前在人类麻醉和兽医学中使用的一种药物，在临床研究中已经显示有效治疗多种病症，包括疼痛、治疗抗性的双相抑郁症、重度抑郁症、以及其它抑郁症和焦虑相关的疾病。

但是，该药的常规使用会受到不希望的中枢神经系统(CNS)作用的影响。大约30％的患者对氯胺酮治疗没有响应。此外，氯胺酮治疗由于该药物的麻醉特性以及滥用的可能性而具有严重的副作用。

由于与需要几周才会起作用的标准治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)不同，氯胺酮发挥功效的时间很快，在几小时或几分钟内起作用，因此氯胺酮类似物相对于标准抗抑郁药具有潜在的优势。另外，有的患者对氯胺酮的抗抑郁作用响应但是对SSRI则没有响应。

化合物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮是氯胺酮的类似物，其可用于治疗疼痛、抑郁、焦虑、以及相关疾病。因此，对实际且有效的合成这些化合物的方法，以及具有良好药学特性的稳定的多晶型物存在需求。本公开满足该需求，并且还提供本文给出的另外的优点。

本公开提供游离碱形式的(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(HNK)和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮，以及相应的盐酸盐的晶型。本公开还提供用于产生(2R,6R)-HNK、(2S,6S)-HNK、(2S,6R)-HNK和(2R,6S)-HNK的实际且有效的方法。本公开进一步提供产生2R,6R-HNK的晶型和2S,6S-HNK的晶型、相应的盐酸盐的晶型的方法，以及将2R,6R-HNK盐酸盐重结晶的方法。

发明内容

本公开包括用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法以及用于制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮或其盐的方法，该方法包括

(i)将式Ia或式Ib的化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷(trialkylsilylchloride)处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以提供式IIa的化合物(如果式Ia被处理)或式IIb的化合物(如果式Ib被处理)，其中式IIa或式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；

以及

(ii)将式IIa或式IIb的化合物中的氨基甲酸酯键断开，以提供(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIa化合物的氨基甲酸酯键被断开)，或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮(如果式IIb化合物的氨基甲酸酯键被断开)