[发明专利](2R,6R)-羟基去甲氯胺酮和(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法

权利要求书

1.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(D)-(R)-焦谷氨酸，形成固体(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯。

2.根据权利要求1所述的方法，另外包括将所述(S)-去甲氯胺酮D-焦谷氨酸酯转化为(S)-去甲氯胺酮。

3.一种用于去甲氯胺酮的手性拆分的方法，包括向溶剂中的外消旋去甲氯胺酮添加(L)-(S)-焦谷氨酸，形成固体(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯，并将(R)-去甲氯胺酮L-焦谷氨酸酯转化为(R)-去甲氯胺酮。

4.一种用于制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮或(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮、或其盐的方法，所述方法包括

将式Ia或式Ib的化合物用碱处理，然后用三烷基氯硅烷处理，然后用过氧化合物处理，然后可选地用酸或者氟化物源处理，以在式Ia被处理时得到式IIa的化合物，或者在式Ib被处理时得到式IIb的化合物，其中所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物含有氨基甲酸酯键；

以及

将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物中的所述氨基甲酸酯键断开，以在所述式IIa的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，或者在所述式IIb的化合物的所述氨基甲酸酯键被断开时得到(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮

其中R¹为C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、苄基、4-甲氧基苄基、或2-三甲基甲硅烷基乙基。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，R¹为叔丁基，并且其中将所述氨基甲酸酯键断开包含将所述式IIa的化合物或所述式IIb的化合物用酸处理。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述酸为三氟乙酸。

7.根据权利要求4所述的方法，另外包括将(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐，或将(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮用盐酸处理，以制造(2S,6S)-羟基去甲氯胺酮盐酸盐。

8.根据权利要求4所述的方法，其中，用于处理所述式Ia或式Ib的化合物的所述碱为强碱。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、或仲丁基锂，并且将所述式Ia或式Ib的化合物在低于0℃的温度下用所述强碱处理。

10.根据权利要求4所述的方法，其中，将所述式Ia或式Ib的化合物用碱处理包含将所述式Ia或式Ib的化合物在低于-50℃的温度下用二异丙基氨基锂处理。

11.根据权利要求4-10中任一项所述的方法，其中，所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、或三异丙基氯硅烷。

12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述三烷基氯硅烷为三甲基氯硅烷。

13.根据权利要求4-12中任一项所述的方法，其中，所述过氧化合物为过氧酸或过氧化物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述过氧化合物为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸、二甲基过氧化酮、叔丁基过氧化氢、或过氧化氢。

15.根据权利要求4-14中任一项所述的方法，其中，在用所述过氧化合物处理之后将所述式Ia或式Ib的化合物用四正丁基氟化铵处理。