[发明专利]一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法

说明书

本发明涉及一种合成手性3‑氟‑1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法。首先用N‑叔丁氧羰基‑3‑氟‑4‑哌啶酮作为原料，与叶立德试剂、碱发生Wittig反应，将其4位羰基的碳氧双键转化为烯烃，然后将烯烃与硼烷络合物、碱和过氧化氢，发生硼氢化氧化反应，得到的产物再加入对甲基苯磺酰氯和吡啶，得到的混合物分别利用高效液相色谱与手性超临界流体色谱技术进行拆分得到4种手性3‑氟‑1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷。本发明利用常见的试剂来合成4种新型手性3‑氟‑1‑氮杂二环[2,2,1]庚烷异构体，此反应过程原料易得，合成步骤简便，化学技术可行，产率高，是大量合成此化合物可行的方法。

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及百克级手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的合成。

背景技术

杂环化合物由于其独特的性能已广泛应用于农药、医药、染料等各个领域，特别在农药行列（张进,肖国民, 含氮杂环化合物的研究进展[J].石油化工,2011, 40, 579.）。氟有着原子体积小，电负性大的特点，在药物的设计中引入氟原子或者含氟基团，可调节物质的物理化学特性，提高药物的生物利用度，通过影响化合物的构象，会增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性，通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性，所以氟原子在医药和农药方面起着重要的作用（赵方诺, 氟原子在药物设计中的主要应用以及引入方法[J].文化与艺术, 2019, 247.）。如今含氟杂环化合物成为新型农药、医药中间体开发的重中之重，而氮杂二环[2,2,1]庚烷是部分药物中间体中的分子骨架（Johnson, C. R., Kangas, B. D., Jutkiewicz, E. M., Winger, G., Bergman, J.,Coop, A., Woods, J. H. J Pharmacol Exp Ther.,2021, 377, 336.），使得3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷在药物应用方面具有可能性。氟原子在铁电材料的设计中也有着很好的作用，常常利用单氟原子取代设计策略来提高铁电材料的居里温度，研究发现F原子的引入通常会增强其生物相容性并且不会影响到极性点群的变化，可以诱导对称破缺来增强居里温度和自发极化等物理性质，如1-氮杂二环[2,2,1]庚烷、奎宁环，这种氮杂环被氟原子取代后，会使原本铁电体的居里温度升高，其在文献中已有报道（Liu, H. Y., Zhang, H.Y., Chen, X. G., Xiong, R. G. J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 15205.）。如氟取代的4-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷（Tang, Y. Y., Xie, Y., Zeng, Y. L., Liu, J. C.,He, W. H., Huang, X. Q., Xiong, R. G. Adv. Mater., 2020, 32, 2003530.）和4-氟奎宁环（Tang, Y. Y., Xie, Y., Ai, Y., Liao, W. Q., Li, P. F., Nakamura, T.,Xiong, R. G. J. Am. Chem. Soc.,2020, 142, 21932.）属于氟取代的胺类化合物都能被用来设计分子铁电材料。

在文献的检索中发现虽然已有研究人员对3-氟-1-氮杂二环[2,2,1] 庚烷进行了合成，但是其所用的原料3-羟基-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷需要通过已知的化合物进行多步合成得到。利用其合成得到的3-氟-1-氮杂二环[2,2,1] 庚烷，没有给出产物明确的产率，也没有产物的数据，并且没有涉及到它的手性产物分子的合成（MacLeod, A. M.,Herbert, R., Hoogsteen, K. J. Chem. Soc. Chem. Comm.,1990, 100.）。而手性3-氟取代-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷无法直接从市场上直接购买，并且迄今为止还没有比较合适的能够大量合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法。

发明内容