[发明专利]一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法

权利要求书

1.一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，以N-叔丁氧羰基-3-氟-4-哌啶酮为原料，经过五步反应与手性超临界流体色谱分离，实现4种新型手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷异构体的合成；具体包括以下步骤：第一步是将N-叔丁氧羰基-3-氟-4-哌啶酮与叶立德试剂、碱发生Wittig反应，将羰基的碳氧双键转化成碳碳双键；第二步是利用第一步生成的化合物II，加入硼烷络合物、过氧化氢和碱与碳碳双键发生硼氢化氧化反应，将化合物II的双键变成羟甲基；第三步是用试剂M，在碱作用的条件下将羟基转变成容易离去的-OTs基团得到的异构体混合物，用高效液相色谱分离得到两种外消旋体混合物IVa与IVb，再用手性超临界流体色谱拆分得到两对对映异构体Va和Vb、Vc和Vd；

第四步反应是Va、Vb、Vc或Vd在酸性的条件下脱去N原子上的叔丁氧羰基保护基团Boc后，得到化合物VIa、VIb、VIc或VId；第五步是在碱性条件下发生亲核取代的关环反应，经过萃取、去除溶剂和浓缩后，得到4种新的手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷异构体VIIa和VIIb、VIIc和VIId。

2.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，第一步反应由N-叔丁氧羰基-3-氟-4-哌啶酮到化合物2的叶立德试剂为甲基三苯基氯化磷、甲基三苯基溴化磷或甲基三苯基碘化磷，碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃。

3.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，第二步反应由化合物II到化合物III的硼烷络合物包含硼烷二甲基硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷氨络合物或硼烷三甲胺络合物，碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃。

4.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，第三步反应把羟基转化成易离去基团的试剂M为对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯或三氟甲磺酸酐；碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃。

5.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，所述第四步反应由化合物Va、Vb、Vc或Vd到化合物VIa、VIb、VIc或VId的酸为甲酸、乙酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、草酸、硫酸、三氟甲磺酸、硝酸或磷酸。

6.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，第五步反应由化合物VIa、VIb、VIc或VId到目标产物VIIa、VIIb、VIIc或VIId的碱为t-BuONa、t-BuOK、吡啶、KOH、NaOH或K₂CO₃。

7.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，所述第一步到第五步反应中的溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、氮甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。

8.根据权利要求1所述的一种合成手性3-氟-1-氮杂二环[2,2,1]庚烷的方法，其特征在于，所述五步反应中的反应温度为0～100 ^oC，反应时间为1～48 h。