[发明专利]那布卡辛用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途

说明书

本发明属于药物的功能和应用领域，涉及那布卡辛的新用途。本发明提供了那布卡辛用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途。所述药物是保护肝脏正常的免疫微环境，从而抑制酒精导致的转移前微环境的形成的药物。本发明主要从动物实验揭示了预防性应用那布卡辛可以抑制酒精导致的肝转移前微环境形成。本发明证明那布卡辛可以用于预防结肠癌肝转移。因此可以将那布卡辛用于制备抗肝转移前微环境形成药物，用于预防结肠癌肝转移。

技术领域

本发明属于药物的功能和应用领域，涉及那布卡辛(BBI608)的新用途，特别是涉及那布卡辛(BBI608)用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途。

背景技术

那布卡辛(BBI608，Napabucasin)是一种口服小分子STAT3抑制剂，据报道可以通过靶向癌细胞中信号转导和STAT3转录激活来阻断肿瘤干细胞活性。那布卡辛的治疗潜力在多项临床前研究中得到验证，那布卡辛都对肿瘤细胞具有抗肿瘤活性。尽管在临床试验中一些患者存在胃肠道不良反应，但总的来说那布卡辛导致的不良事件是可控的。

然而，此前那布卡辛的研究都是针对肿瘤细胞的，并不清楚它对非肿瘤细胞的作用。此外，尽管那布卡辛对肿瘤治疗效果已在临床实验中证实，但在机体还没有肿瘤的情况下，提前应用那布卡辛是否具有预防肿瘤的效果目前还未见报道。

肝转移是结直肠癌(CRC)相关死亡的主要原因，肝转移的发生与5年生存率下降和生活质量下降显著相关。转移发生的主要环节包括原位肿瘤细胞侵袭周围间质进入循环系统并播散至转移器官及定植肿瘤细胞适应转移器官微环境。肝脏独特的解剖结构和肝脏的免疫抑制环境使肝脏更易于被其他器官(尤其是结肠)肿瘤的转移灶定植，针对肝脏转移的防治策略是结肠癌临床研究的焦点。

酒精早在1987年就被世界卫生组织所属的国际肿瘤研究署列为1类致癌物。一项全国范围的研究结果显示，2020年期间大约4.1％新发恶性肿瘤病例的发生可以归因于饮酒，酒精作为一种人类致癌物的重要性往往被低估。肝脏作为酒精消耗转化的主要器官，长期饮酒除了会损伤肝脏并导致酒精性肝病的发生，已被报道可能潜在促进了结肠癌肝转移的发生，并可能通过改变肝脏微环境促进了结肠癌细胞的肝转移。

转移前微环境(Pre-metastatic niche)即预先在靶器官中形成利于未来癌细胞转移的微环境。越来越多研究发现肿瘤转移定植前的靶器官微环境状态对肿瘤细胞的转移定植有显著影响。转移前微环境可以定义为一种对肿瘤细胞具有支持性和接受性的组织微环境，具有促进肿瘤转移的作用。转移前微环境的特征包括免疫抑制细胞的浸润、炎症反应相关信号激活等。靶向转移前微环境的预防方案已被证实是一种有前景的肿瘤转移干涉手段。目前寻找能够靶向肝脏转移前微环境的药物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的目的在于提供那布卡辛的新用途，特别是涉及那布卡辛用于制备预防酒精相关的结肠癌肝转移的药物的用途。

本发明所述的用途的原理为：预防性应用那布卡辛可以作用于正常肝细胞，从而保护肝脏微环境，预防结肠癌肝转移。

根据本发明所述的用途的进一步特征：所述药物是预防酒精导致的转移前微环境的形成的药物。

本发明在体内没有肿瘤的情况下通过给在每日酒精预处理小鼠中每隔一天预防性给予那布卡辛，那布卡辛预处理显著抑制了酒精促进的肝细胞STAT3磷酸化。酒精相关的促转移微环境在那布卡辛预处理后得到了抑制，包括降低肝细胞LCN2的表达和中性粒细胞浸润。流式细胞实验中，那布卡辛保护淋巴细胞免受酒精引起的细胞耗竭。后续脾注射肝转移成瘤实验显示，那布卡辛对酒精促进的肝转移显著抑制，揭示了那布卡辛具有保护肝脏正常免疫微环境，从而预防结肠癌肝转移的作用。

附图说明

图1显示那布卡辛预处理小鼠实验方案图示。

图2显示预防性应用那布卡辛，能减轻酒精导致的微转移灶中肝细胞STAT3的磷酸化程度。