[发明专利]四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法

说明书

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法。本发明所提供的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括：将四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶纯化制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯；所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。本发明制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯纯度更高、稳定性更好。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法。

背景技术

四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)为末端琥珀酰亚胺琥珀酸酯官能化的聚乙二醇衍生物，分子量有5000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000，为白色粉末，能溶于水和大部分有机溶剂。四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)属于生物可降解高分子材料，常用于水凝胶的制备，是一种原位交联成型的医用组织粘合剂。四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(分子量20000)可作为水凝胶基质，用于药物递送。水凝胶可广泛运用药物载体中，具有安全性高，载药量大，生物相容性好等优点。

现有四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯合成过程中，由于高温和杂质的引入，导致四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的大规模合成应用较为困难。特别是，如何提升大规模合成四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的产品纯度，现有技术未有较好的方式。

因聚乙二醇是高分子聚合物，所以较小分子在除杂方面有着很大的限制，就目前的报道都只是对四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯产品一部分的杂质进行了简单的处理，且这种方式处理的杂质并不干净。聚乙二醇的衍生物多用于医药领域，这对其纯度的要求是十分严苛的，因此，需要寻找新的对产品后处理的方式，寻找到合适的处理方式以减少杂质的残留。同时现有技术下制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯均需要加入抗氧化剂，增加其稳定性，但同时也引入抗氧化剂杂质，增加了产品的安全风险。

基于上述现状，急需提出一种高纯度稳定的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，以克服现有工艺的缺点，并大规模制备出高品质四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯。

发明内容

本发明提供四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法，用以解决现有技术中不能大规模制备出高品质四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的缺陷，可以实现公斤级制备高纯四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯产品。

本发明提供一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)，其晶型的X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在以下位置有特征峰：19.352±0.2°、23.577±0.2°。

优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)晶型的X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在以下位置有特征峰：19.352±0.2°、23.577±0.2°、15.296±0.2°、16.090±0.2°、27.096±0.2°、36.075±0.2°。

更优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

根据本发明提供的一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)，熔点为48-49℃。

优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的熔点为48.35℃。

本发明所提供的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯相比于现有技术中其他四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯具有更好的稳定性，在存放较长时间后仍能保证质量，现有技术报道得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯是无定型的固体粉末，且质量较差，放置过程中会逐渐降解。

本发明同时提供了一种PEG-SG-1(制备PEG-SG的中间体)的制备方法，以四臂聚乙二醇与戊二酸酐酯化制得，包括利用有机溶剂与未反应完全的戊二酸酐反应以除杂的步骤；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种。