[发明专利]一种生物标志物的筛选方法及其相关应用在审

专利信息
申请号: 202210770641.X 申请日: 2022-06-30
公开(公告)号: CN114974432A 公开(公告)日: 2022-08-30
发明(设计)人: 张陈陈;梁雅俊;朱瑞娟;兰周;常曌;张东亚;蒋先芝 申请(专利权)人: 慕恩(广州)生物科技有限公司
主分类号: G16B40/00 分类号: G16B40/00;G16B50/30;G16B30/10
代理公司: 北京超凡宏宇专利代理事务所(特殊普通合伙) 11463 代理人: 颜欢
地址: 510000 广东省广州市高新技*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 生物 标志 筛选 方法 及其 相关 应用
【说明书】:

发明公开了一种生物标志物的筛选方法及其相关应用,涉及生物检测技术领域。本发明提供了一种筛选生物标志物的方法,无需通过测量仪器对菌株的代谢产物进行检测,而是直接通过对菌株基因组序列的功能预测来预测每个菌种的代谢产物,并形成代谢产物序列库,后续利用宏基因组测序数据和菌株序列库及代谢产物序列库分别进行比对,计算每个菌种的丰度及每种代谢产物的丰度,然后基于菌种丰度和代谢产物丰度,以及代谢产物和菌种的对应关系,对菌种进行筛选。在未实际测量代谢物的情况下,也能基于菌种和代谢物两个方面来筛选。显著降低了开发疾病诊断和疗效预测的标志物以及药物筛选的时间和成本,为疾病机制的研究和药物开发提供了新途径。

技术领域

本发明涉及生物检测技术领域,具体而言,涉及一种生物标志物的筛选方法及其相关应用。

背景技术

宏基因组学(Metagenomics)又叫元基因组学,主要是通过对指定环境中全部微生物的基因组DNA进行高通量测序,继而分析样本中微生物的菌株分类信息和功能注释信息,并计算菌株及功能的相对丰度信息。宏基因组无需分离培养,直接提取环境样本DNA进行测序,避免了不可培养微生物的研究难题,而且宏基因组测序既可以分析微生物群落结构组成,还可以深度挖掘群落的基因和功能信息。近年来,随着免疫检查点的发现,肿瘤免疫治疗得到了快速的发展,许多研究表明免疫治疗在黑色素瘤,非小细胞肺癌等实体瘤的治疗中呈现出了非常好的效果。但是这种疗法只能使少数患者受益,因此,开发提高免疫治疗疗效的方法具有重要意义。

经研究表明,肠道菌群能够直接影响癌症免疫治疗效果,肠道菌群的存在、组成和多样性水平直接影响了患者的肿瘤治疗效果,而且免疫应答效率能通过粪菌移植或有益菌干预而改善,例如Gajewski团队对42例转移性黑色素瘤患者的粪便菌群构成进行了分析,发现患者肠道菌群组成与PD-1抑制剂免疫治疗效果显著相关。治疗有效患者肠道菌群中,有高丰度的长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。将有效患者肠道菌群移植给无菌小鼠后,可提高肿瘤控制、T细胞应答和PD-L1抑制剂治疗疗效。(Science.2018,359:104-108)。Guido Kroemer教授与Laurence Zitvogel教授的团队通过对肺癌和肾癌患者的取样分析发现那些无法从免疫疗法中受益的患者,体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌。随后,他们用小鼠实验证明了这种细菌的益处。首先,他们利用粪便移植的方法,分别在用抗生素处理过的小鼠(本身对免疫疗法无应答)体内移植入了“免疫疗法有反应”和“免疫疗法无反应”的患者的菌群。如同研究人员预期的那样,前者恢复了对免疫疗法的应答,而后者则依旧对免疫疗法没反应。更有趣的是,倘若让后者再口服Akkermansiamuciniphila,则能重塑免疫疗法的疗效。因此,筛选出可以提高免疫治疗效果的菌株非常重要。

近年来,发现肠道菌群的代谢产物可以直接穿越肠道屏障作用于宿主,影响宿主生理、激活宿主免疫,这些物质包括短链脂肪酸、吲哚丙酸、色胺和次级胆汁酸等等。其中,短链脂肪酸和次级胆汁酸在肠道菌群代谢产物与肿瘤免疫方面是重要的研究方向。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是目前已知的能影响宿主免疫的最具特征性的微生物代谢菌株类之一,它可以影响细胞因子的产生、巨噬细胞和树突状细胞的功能及B细胞类别的转换。例如2021年7月1日,德国马尔堡菲利普大学的研究团队在NatureCommunications期刊发表了题为:Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+Tcell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer的研究论文。该研究首次通过实验证明戊酸和丁酸这两种微生物代谢物可以增强了CD8+T细胞中效应细胞因子的产生,从而增强了免疫细胞的抗肿瘤活性。

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