[发明专利]一种硒辛酸的手性拆分方法

说明书

本发明公开了一种硒辛酸的手性拆分方法，本发明以手性甲基苄胺为拆分试剂，通过成盐使得相应的对映体盐沉淀析出。经重结晶后，酸化反应得到相应的单一手性硒辛酸。本发明从外消旋硒辛酸制备手性硒辛酸，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，适用于工业化应用；制备的单一的手性硒辛酸具有重要的制药用途。本发明还将拆分过程中含有另一对映体硒辛酸的母液通过酸化、水洗后取有机层，于常压下加热反应，浓缩溶剂后重结晶，得到外消旋硒辛酸，使原料得到充分利用，降低了生产成本。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种硒辛酸的手性拆分方法。

背景技术

有机硫、硒化合物具有抗肿瘤、抗氧化、抗真菌等多种生物活性。近年来，科学家对有机硒化合物的合成和生物活动进行了大量的研究，特别是对含硒五员杂环化合物的研究越来越受到重视，其中进入临床试验的代表性药物有依布硒林、硒唑呋喃等(参阅RafiqueJ,Canto RFS,Saba S,et al.Current Organic Chemistry,2016,20(2):166-188.)。文献报道，含双硒键的五员杂环化合物比双硫键化合物具有更大的环张力、更强的酸性及还原醇酸性，更容易被细胞摄入，且在细胞内稳定性更好，具有生物利用度高、生物活性强等优点，其中硒辛酸表现最好(参阅Chuard N,Poblador-Bahamonde AI,Zong LL,etal.Chemical Science,2018,9(7):1860-1866.)。硒辛酸本身具有分子体积小、合成便捷、稳定性高、溶解性好、毒性低等优点，进一步研究发现其具有非常高效且强大的跨膜运输能力，甚至可以携带比自身大两个数量级体积的底物进入细胞内(参阅Bartolami E,Basagiannis D,Zong L,et al.Chemistry-A European Journal,2019,25:4047-4051.)。

硒辛酸是硫辛酸的生物电子等排体，是在硫辛酸的结构基础上，将6,8位的硫原子用硒原子取代得到的化合物。硒辛酸分子结构中含有一个手性中心，从制药用途开发及药理学研究角度，获得单一的手性硒辛酸是关键物质基础，建立一种能够简便高效获得手性硒辛酸的方法十分必要。经文献检索，尚未发现有效的硒辛酸拆分报道，也未见相关专利披露。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种硒辛酸的手性拆分方法，且反应条件温和，工艺简单，操作便捷，适用于工业化应用。

本发明采用的技术方案是：一种硒辛酸的手性拆分方法，包括以下具体步骤：

步骤一：将硒辛酸溶于第一溶剂中，加热到25～80℃，滴加手性甲基苄胺，硒辛酸与手性甲基苄胺的摩尔比为1:0.5～0.8，手性甲基苄胺为R-甲基苄胺或S-甲基苄胺，析出棕褐色固体，冷却，抽滤，得R-硒辛酸与手性甲基苄胺的盐或S-硒辛酸与手性甲基苄胺的盐；

步骤二：将盐用第二溶剂重结晶1至5次，纯化；

步骤三：将所得的盐溶于有机溶剂中，加热到25至80℃，滴加酸性溶液，搅拌0.5至1小时，加入水，萃取，取有机溶剂层，并用水洗，无水硫酸镁干燥，旋干，得R-硒辛酸或S-硒辛酸；

或者将所得的盐溶于碱性溶液中，用有机溶剂洗涤，再滴加酸性溶液调节pH值到1至2，析出大量棕褐色固体，抽滤，干燥，得R-硒辛酸或S-硒辛酸。

进一步地，步骤一中，所述第一溶剂由乙腈、甲苯、四氢呋喃、水中任意一种或两种按任意配比混合组成，溶剂与硒辛酸的体积/质量比例为5～10毫升/克。

进一步地，步骤二中，所述的第二溶剂为甲苯、乙腈或丙酮，或甲苯/甲醇混合溶剂、甲苯/乙醇混合溶剂、甲苯/异丙醇混合溶剂、甲苯/水混合溶剂、乙腈/甲醇混合溶剂、乙腈/乙醇混合溶剂、乙腈/异丙醇混合溶剂、乙腈/水混合溶剂；混合溶剂中，“/”前后体积比为1:0.2～5。

进一步地，步骤三中，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；有机溶剂与所得的盐的体积质量比为5～10毫升/克。