[发明专利]一种屈螺酮杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种屈螺酮杂质的制备方法，该方法通过大量实验筛选出最佳的反应物用量，反应温度，反应时间和反应溶剂等制备工艺，整个制备工艺可操作性强，制备效率高，生产成本低，可实现工业化大生产；本发明制备得到的屈螺酮杂质，纯度可达96%，收率可达30%以上，可广泛用于全面分析研究屈螺酮的药理，药代，毒理等试验。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种孕激素屈螺酮杂质的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

屈螺酮(英文名：Drospirenone，CAS:67392-87-4，化学名为(4aR,4bS,6aS,7S,7aS,8aS, 8bS,8cR,8dR,9aR)-4a,6a-dimethyl-3',4,4a,4b,4',5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,8d,9,9a-hexadecahydro-5 'H-spiro[cyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-a]cyclopropa[l]phenanthrene-7,2'-furan]-2,5'(3H)-dio ne)，屈螺酮是德国公司开发的第四代口服避孕药,是同时具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型合成孕酮,没有雄激素、雌激素、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性,其药理作用谱与天然孕酮类似。屈螺酮与炔雌醇组成的复方口服避孕药是安全、有效和耐受性良好的低剂量口服避孕药。于2000年11月在德国首次上市,目前已在美国及欧洲多数国家上市，屈螺酮的结构如下。

目前大多数低剂量口服避孕药是由一种合成孕酮与一种雌激素组成，而多数合成的孕酮只具有孕激素和抗雄激素活性，缺乏对盐皮质激素受体作用的活性，故常由于体液储留引起血压升高，乳房触痛和体重增加、座疮等不良反应。尤其血压升高是一般避孕药的普遍不良反应。这些不良反应常常引起妇女放弃药物避孕。屈螺酮同时具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性，其抗雄激素作用减弱了皮脂腺活性，降低不良反应的生成；其抗盐皮质激素作用减少了钠和水的排泄，减少体液储留和体重的增加，减轻了与月经相关的症状，屈螺酮对血压影响极小，且具有减肥保健的功效，许多妇女服用本品改善皮肤、发质、情绪及稳定体重，这些是屈螺丽所独具的特点，因此被市场推广为一种有效的避孕措施，是目前长期避孕药的首选药品，每年的销售额也是飞快的增长。但因药品中存在其它杂物，且服用女性的体质差异，所服任何的药物都是存在负面影响的，虽然屈螺酮相对前几代的避孕药有了很大的改进，但在最近几年也相继出现了使用的妇女有不良反应，如：使用者体内血液粘稠度增加导致血栓的形成，血栓会影响脏病发作，甚至大脑出血，更严重的有可能引起中风。所有肥胖症、糖尿病、抑郁症等患者在服用含有屈螺酮的避孕药后导致血栓而引起次生风险的可能性更大。

正是因为屈螺酮被世界各国大面积推广，销售额也是年年攀升，所以屈螺酮的质量显得愈发的重要，而且作为目前最有效的、最完美的短期避孕药，必须长时间服用，屈螺酮里少量的杂质会在人体的体内富集，对屈螺酮杂质进行全面研究也是势在必行。本发明制备的两种屈螺酮杂质的方法，是目前国际上首次全合成并且可以低成本，高收率，得到大量的产物。作为它最重要的杂质之一，在生产成中，很容易有残留，而且很难除去，所以得到纯的杂质，有助于研究屈螺酮的药理及杂质的毒性、对人体的危害以及代谢机制有着重要的医学研究价值，目前还没有关于本文中报道的两种屈螺酮(Drospire- none EPImpurity I VII，Drospirenone Impurity 13VI)杂质合成方法的报道。

为了屈螺酮的临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出两种屈螺酮杂质的制备方法，为全面分析屈螺酮的临床、药理、药代动力学，毒理提供基准物质。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的屈螺酮杂质方法。

技术方案：本发明所述的屈螺酮杂质的制备方法，包括以下步骤：