[发明专利]一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法

说明书

本发明公开了一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法，包括六个步骤：1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ缩合反应后完成中间体Ⅲ的制备；2）中间体Ⅲ经过环合反应实现中间体Ⅳ的制备；3）中间体Ⅳ和中间体Ⅴ亲核取代增长碳链得到中间体Ⅵ；4）中间体Ⅵ在酸作用下脱去保护得到中间体Ⅶ；5）中间体Ⅶ经过丙烷基化反应实现中间体Ⅷ的制备；6）中间体Ⅷ经过胺化反应实现替格瑞洛的制备。本发明采用上述六步合成工艺，大大缩短了合成替格瑞洛的线路，简化了替格瑞洛的合成工序，采用价格低廉且易获得的起始原料，降低了制备替格瑞洛的成本，利用低温合成反应，使反应条件更加温和，减少了反应副产物的产生，避免了能源的损耗，从而保证了替格瑞洛的纯化。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法。

背景技术

替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，含有6个手性中心，化学名为（1S, 2S, 3R, 5S）-3-[7-[(1R, 2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-（硫丙基）-3H-[1，2，3]三唑[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇。

替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，主要用于急性冠脉综合征患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率，是由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的具有选择性的小分子抗凝血用药；替格瑞洛能可逆性作用于血管平滑肌细胞 (VSMC) 上的嘌呤2受体亚型P2Y 12，对ADP（二磷酸腺苷）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效的改善急性冠心病患者的症状，该药物和已经上市多年的同类药物相比，不需要通过代谢激活，自身具有抗血小板活性，因此，可以显著降低血管原因导致的死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率。其具体结构式如下：

基于替格瑞洛良好的药效，由英国厂家阿斯利康开发及发表原研专利，其主要路线是以D-核糖为原料，经过17步反应，路线太长，迂回繁琐，总体收率低等问题。

目前，关于替格瑞洛药学方面的文献相当丰富，公开报道了众多合成路线和制备方法，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体 A（五元环）、B （嘧啶环）及 C（三元环） 的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的，但大多反应温度高，易产生难除杂质不仅会影响产品的纯度，严重的还会影响药理作用，同时存在收率偏低的现象，

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还有一些专利US14975785、WO2014102830、WO2015/73146、WO2017/118633等提出了新思路，先将嘧啶环氨基环合成嘧啶三唑d的氮杂嘌呤中间体，与五元环在三苯基膦和二乙基偶氮羧酸盐的作用下实现偶联，然而在三唑环方向上很难控制偶联的位置，具体合成路线如下：

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又比如专利EP2570405、WO2013/037942、WO2012/085665和WO00/34283报导了另一种路线，具体合成路线如下：

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此路线不利之处在于Formula-3中有硝基强吸电子极易发生副反应，Formula-4用铁粉还原硝基会产生大量的固废，并影响外观，Formula-8在制备 Formula-9过程中采用了LiBH₄等还原试剂，容易使结构开环，产生杂质，因此该路线反应步骤多，副反应较多，纯化困难，需柱层析纯化，不利于产业化实施。