[发明专利]一种达伯西汀氧化杂质的合成方法

说明书

本发明公开了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；(b)将所述反应液倒入NaHCO₃水溶液或Na₂CO₃水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。通过严格控制反应原料盐酸达伯西汀与过氧化物的种类和比例，并辅助配合后处理步骤，能够获得高得率、高纯度的达伯西汀氧化杂质。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种药物杂质的合成方法，具体涉及一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。

背景技术

盐酸达泊西汀中文化学名：(+)-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐(1:1)(如式A所示)，

(式A：盐酸达伯西汀)。

盐酸达泊西汀最初由美国礼来公司开发用于治疗重型抑郁障碍(MDD)，但其药代动力学性质(比如口服给予后半衰期短，24小时较少的蓄积)不适用于该适应症，因此它的开发就停止了。PPDGenuPro发现该化合物治疗早泄(Premature ejaculation，PE)的可能性，并于1998年为该化合物注册了专利。

盐酸达泊西汀有关物质(如式I所示)是盐酸达泊西汀的降解杂质，其结构式如下：

(式I：盐酸达伯西汀杂质)。

为有效控制盐酸达伯西汀的质量，有必要开发如式I所示的高纯度盐酸达伯西汀杂质的制备方法，应用于盐酸达伯西汀原料药的质量研究，对盐酸达伯西汀的质量控制提供保障。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种达伯西汀氧化杂质的合成方法。

为了达成上述目的，本发明提供一种达伯西汀氧化杂质的合成方法，它包括以下步骤：

(a)使盐酸达伯西汀与过氧化物在第一溶剂中进行反应，直至反应结束得反应液；所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.0～3.0；

(b)将所述反应液倒入NaHCO₃水溶液或Na₂CO₃水溶液中，用第二溶剂萃取，取有机相干燥、浓缩、过柱纯化得黄色油状物；

(c)将所述黄色油状物溶于第三溶剂，于冰水浴的条件下，滴加以HCl为溶质、以第三溶剂为溶剂的溶液，搅拌析出白色固体，过滤，烘干即可。

优化地，步骤(a)中，所述过氧化物为选自过氧苯甲酸衍生物、双氧水和过氧化尿素中的一种或多种组成的混合物，以有利于提高产物的纯度和得率。进一步地，所述过氧化物最优为3-氯过氧苯甲酸，此时产物的纯度和得率最高。

优化地，步骤(a)中，所述盐酸达伯西汀和所述过氧化物的摩尔比为1：1.2～1.5；优选为1：1.3，以进一步提高产物的纯度和得率最高。

优化地，步骤(a)中，所述第一溶剂和所述第二溶剂相互独立地为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种组成的混合物。

优化地，步骤(a)中，所述反应的温度为10～30℃、时长为2～24h。

进一步地，步骤(a)中，用薄层色谱法判断反应终点；展开剂为二氯甲烷与甲醇的混合物，其体积比为10：1。

优化地，步骤(b)中，所述NaHCO₃水溶液和Na₂CO₃水溶液相互独立地为饱和水溶液。