[发明专利]一种用于心衰治疗的经导管可注射导电水凝胶及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于心衰治疗的经导管可注射导电水凝胶及其制备方法，该注射导电水凝胶可以用于清除活性氧(ROS)并促进心肌组织的血管生成，进一步用于心衰治疗。本发明采用模拟细胞外基质的海藻酸盐水凝胶被用作基质材料，添加木质素磺酸盐掺杂的聚苯胺纳米颗粒和腺相关病毒，制备出可注射导电水凝胶。其中制备出的可注射导电水凝胶具有与心肌相匹配的电导率，可促进离体心肌组织间的电传导；可以清除活性氧，保护心肌细胞免受氧化应激损伤；其腺相关病毒可以成功转染心肌细胞，诱导心肌细胞高水平表达血管内皮生长因子，从而促进内皮细胞的增殖、迁移和成管。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及到一种用于心衰治疗的经导管可注射导电水凝胶及其制备方法。

背景技术

心力衰竭简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。

目前心衰的临床治疗包括药物溶栓、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉搭桥手术和心脏移植。除心脏移植外，其他治疗方法仅限于缓解症状，不能诱导组织修复，难以重建受损心肌。迄今为止，心脏移植仍是唯一有效的方法。然而，批准进行心脏移植的患者数量与心脏捐赠者数量之间存在巨大差异，造成严重短缺，极大地限制了这种治疗的有效性。

对心衰病人而言，巨噬细胞募集等激活的炎症有助于清除死亡的心肌细胞，但过度炎症包括炎症因子的过量表达和过量的活性氧(ROS)也会导致心肌组织的氧化应激。ROS和炎性细胞因子可以激活基质金属蛋白酶和胶原蛋白沉积。此外，ROS作为诱导细胞死亡的关键分子可以直接破坏组织。微环境的变化招募成纤维细胞来修复受损组织并形成非收缩性疤痕。疤痕组织破坏了心肌的协调电活动，导致异常的电信号传播和不同步的心跳，影响心脏的收缩和泵血功能，从而使心脏功能恶化。因此，抑制心肌梗死后的氧化应激损伤、促进血管生成、减少瘢痕组织、重建电脉冲信号对于恢复梗死心脏的结构和功能至关重要。

将水凝胶注射到梗死区域已显示出治疗心衰的巨大潜力。植入的水凝胶为梗塞心脏的心肌壁提供机械支撑，也可以作为治疗药物或细胞局部输送的平台。然而，大多数水凝胶缺乏导电成分，这可能导致心脏不同步收缩。此外，目前公开报道的用于心衰治疗的可注射水凝胶，缺乏抗炎功能，难以消除受损心肌处的ROS，不利于心肌修复。同时，也不能在心肌处原位长期释放生长因子，不利于血管重建与心肌组织修复。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于心衰治疗的经导管可注射导电水凝胶及其制备方法，可以解决现有技术中的可注射心衰治疗水凝胶电导率差、不能消除ROS、难以长期缓释促血管生长因子的问题。

为达上述目的，本发明提供了一种用于心衰治疗的经导管可注射导电水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

将苯胺溶液与磺化木质素制备成棒状纳米粒子，并将棒状纳米粒子分散于海藻酸盐溶液中，制备成混合溶液后，再滴加腺相关病毒后采用葡萄糖酸钙溶液交联，即可制得；

腺相关病毒为AAV-VEGF，AAV-VEGF的浓度为1.31×10¹³v.g/mL。

采用上述方案的有益效果是：本发明中的棒状的聚苯胺(PANI)/磺化木质素(LS)纳米粒子有助于在水凝胶基体中高效地形成导电网络，增强水凝胶的导电性。同时，磺化木质素是一种便宜、安全、环境友好的天然材料，其自身富含的羟基与磺酸基，不仅水溶性好，有助于将疏水的聚苯胺纳米颗粒均匀地分散在水凝胶中，而且可以实现对聚苯胺的原位掺杂，进一步增强水凝胶的导电性。PANI与LS均具有抗氧化功能，可以清除心肌组织中的ROS，促进心肌愈合。水凝胶体系通过动态可逆相互作用成胶，具有可注射性，可以实现通过微创手术注射到受损心肌处。