[发明专利]一种合成头孢泊肟酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成头孢泊肟酯的方法，属于药物合成技术领域，其特征在于：包括以下步骤：酯化反应溶液的制备、萃取和成品制备，在酯化反应溶液的制备中还加入反应助剂，本发明的有益效果是：利用了头孢泊肟酸和1‑碘乙基异丙基碳酸酯在特定条件下直接进行酯化反应，摒弃了常规工艺中先将头孢泊肟酸转化成头孢泊肟酸盐，再通过头孢泊肟酸盐转化成头孢泊肟酯的方法中乙醛偏高的问题；并创造性加入氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，进一步地降低了乙醛含量，将乙醛含量维持在60ppm较低水平，符合ICH M7对乙醛的PDE的高要求。

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，更具体地涉及一种合成头孢泊肟酯的方法。

背景技术：

头孢泊肟酯，其化学名称为：(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)-乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸异丙氧羰氧乙基酯；

头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酯酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定。广泛应用于呼吸道、泌尿道、妇产科感染性疾病和化脓性中耳炎等的治疗。

根据国际人用药物注册技术要求协调会(ICH)和欧洲药品质量管理局(EMA)的调查研究表明，醛类化合物均被列为潜在的基因毒性杂质，其中乙醛已被世界卫生组织(WHO)确定为1级致癌物质，乙醛会直接破坏细胞DNA结构，诱发基因突变，甚至引起严重的染色体重排，对造血干细胞的影响尤为显著。2021年10月份，ICH M7对乙醛的PDE进行了调整，根据调整后的数据进行计算，头孢泊肟酯中的乙醛限度应不大于0.25％。

目前，已有很多报道，绝大多数是头孢泊肟酸与1-碘乙基异丙基碳酸酯经过酯化反应而来，如中国专利201010101782.X公开了一种头孢泊肟酯化合物的合成方法，以头孢泊肟酸为原料，在于乙酸钠或异辛酸钠有机弱碱性盐反应后，加入碘代酯反应制得，以PEG6000为催化剂，头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯反应制得头孢泊肟酯。本方法收率高、成本低，制得的产物纯度高。

该法中对产品的进行了相关物质的检测，经HPLC检测纯度为99.5％。但是HPLC对乙醛的检测灵敏度较低，因此，导致了乙醛一定程度上的漏检，而气相色谱对乙醛的检测灵敏度较高，能够很好地检测到微量的乙醛。

发明内容：

为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种合成头孢泊肟酯的方法，能够有效的解决传统头孢泊肟酯成盐合成工艺中乙醛含量过高的问题。

本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：合成头孢泊肟酯的方法，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1：酯化反应溶液的制备

以有机溶媒作为反应溶剂，在碱催化剂的作用下，加入头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯，进行酯化反应，反应60-120min；

步骤2：萃取

反应完成后，向酯化反应溶液中加入纯化水与萃取剂进行萃取，得到水相和有机相，弃水相得到有机相；

步骤3：成品制备

将有机相进行浓缩，蒸出萃取剂，在浓缩液中加入甲醇和1mol/L盐酸溶液，再将上述混合液滴加至定量的纯化水中，并使用10％氨水溶液使体系内pH处于2.5-4.5，滴加结束后，搅拌析晶养晶约30min后抽滤，干燥得到头孢泊肟酯。

进一步地，所述的步骤1中还加入反应助剂，具体步骤为：以有机溶媒作为反应溶剂，在碱催化剂的作用下，加入反应助剂、头孢泊肟酸和1-碘乙基异丙基碳酸酯，进行酯化反应，反应60-120min。

进一步地，所述的反应助剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。