[发明专利]一种DNA四面体-槲皮素复合物及其预防脓毒症的用途

说明书

本发明提供了一种DNA四面体‑槲皮素复合物及其预防脓毒症的用途，属于医药技术领域。本发明DNA四面体‑槲皮素复合物是由DNA四面体框架核酸和槲皮素混合后形成的复合物。本发明DNA四面体‑槲皮素(tFNA‑Que)复合物以tFNA为载体进行槲皮素的协同递送。本发明tFNA‑Que复合物具有合成简单、性能稳定、缓释、水溶性好、生物相容性好等特点；此外，本发明tFNA‑Que复合物具有优异的抗炎和抗氧化作用，通过显著降低炎症水平和消除ROS，有效减弱了脓毒症的全身炎症和多器官损伤等并发症。本发明tFNA‑Que复合物中tFNA和Que发挥了协同增效作用，能有效预防和/或治疗脓毒症及脓毒症的并发症，为脓毒症的免疫预防提供新策略，具有成为脓毒症新药的巨大潜力。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种DNA四面体-槲皮素复合物及其预防脓毒症的用途。

背景技术

脓毒症(Sepsis)作为全球最致命的综合征之一，已成为重症监护病房(ICU)的主要死因之一，其死亡率约为50％。脓毒症是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。据报道，脓毒症通常涉及感染的免疫反应失调，导致全身破坏性炎症和严重并发症，这些并发症包括多器官衰竭或多器官功能障碍综合征(MODS)。尽管过去十年对脓毒症引起的免疫功能障碍的机制探索有所深入，但对于其大部分并发症，尤其是多器官衰竭仍难以对其提供满意的治疗。因此，迫切需要开发新颖的、有效的脓毒症及其并发症的治疗方法。根据研究报道，脓毒症不受控制的严重炎症通常与革兰氏阴性(G-)细菌外膜的主要成分脂多糖(LPS)有关。具体而言，先天免疫系统是宿主抵御病原体入侵的主要防御机制。当机体受到病原微生物的严重感染时，被称为先天免疫系统前哨细胞的巨噬细胞参与炎症细胞因子风暴以消除病原体。病原体表面的LPS被巨噬细胞的Tolly样受体识别并通过核因子κ-轻链增强子(NF-κB)家族和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等转录因子传递信号，以诱导负责促炎介质合成和释放的基因表达，包括趋化因子、活性氧(ROS)、细胞因子，特别是白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素1(IL-1)。然后过度的先天性和适应性炎症和氧化成分导致系统性炎症风暴，进而导致细胞、组织甚至肺、肝、肾等多器官损伤。因此，有效抑制过度的全身性炎症是治疗脓毒症的关键问题。

天然化合物已被用于预防和治疗各种炎症和免疫相关疾病，例如特应性皮炎、类风湿性关节炎和脓毒症。它们因其潜在的治疗效果、低成本、被人群广泛接受而引起了极大的关注。槲皮素(Que)是一种广泛存在于植物中的类黄酮化合物。它因其抗癌、抗炎、抗衰老和相对安全性(低毒性)等多效生物学特性而被广泛研究。多项研究表明，槲皮素可以抑制免疫细胞的氧化应激和过度炎症反应，从而抑制LPS引起的全身炎症和包括肾脏、心脏、肺等在内的多器官功能障碍。其具体机制涉及槲皮素通过抑制LPS诱导的NF-κB激活和核转位、细胞外信号调节激酶1/2(Erk1/2)和c-Jun N-末端激酶的磷酸化，从而降低炎症细胞因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平。此外，槲皮素通过抑制NOX2和促进Nrf2产生来减少LPS诱导的ROS。遗憾的是，由于槲皮素水溶性差、生物利用度低和在生理介质中的不稳定性，其应用受到严重限制。因此，有必要开发新型纳米材料来改善槲皮素的递送，以提高槲皮素的功效。

四面体框架核酸(tetrahedral framework nucleic acid,tFNA)又称DNA四面体(tetrahedral DNA，TDN)、四面体DNA纳米结构，它由4条单链DNA通过链间碱基互补配对形成，形态类似四面体。这种纳米结构合成效率高，合成步骤简单，具有良好的生物安全性和生物相容性。DNA四面体框架核酸已是一种研究较为深入的纳米材料，结构具有许多优点，包括可忽略的免疫原性，天然生物相容性，结构稳定性和无与伦比的可编程性，这是有效药物载体的先决条件。同时研究表明DNA四面体具有一定的生物活性，如具有抗炎作用等。因此DNA四面体有望成为一种重要的药物载体。