[发明专利]Na/K-ATPaseα3在治疗肥胖及相关疾病中的应用

说明书

本发明提供了Na/K‑ATPaseα3在治疗肥胖及相关疾病中的应用。具体地，本发明提供了一种Na/K‑ATPaseα3抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肥胖及其相关疾病。本发明首次发现，Na/K‑ATPase的α3是一个新的减肥靶点，并且通过实验证明了干预这个靶点能很好的抵抗肥胖。

技术领域

本发明涉及生物医药领域。更具体地，本发明涉及Na/K-ATPaseα3在治疗肥胖及相关疾病中的应用。

背景技术

肥胖，癌症，心血管疾病，神经退行性疾病等慢性疾病是现代人类社会的主要健康威胁，严重影响人体的健康和生活质量，同时也给社会带来巨大的经济压力。肥胖同时有心血管疾病，糖尿病，高血压等并发症。所以降低体重的药物治疗对于肥胖本身和肥胖相关的伴随症都是有利的，但是过去的几十年我们见证了太多的药物由于严重的毒副作用而被迫下市，比如导致肺动脉高压、心血管系统毒性、神经及精神问题。到现在为止，选择安全有效的治疗肥胖的药物依然面临严峻挑战。

Na/K-ATPase最早于1957年由丹麦科学家Jens Christian Skou发现，并获得了1997的诺贝尔奖。Na/K-ATPase是一个泛在表达的膜上Na+和K+转运蛋白，对建立维持细胞膜内外Na+和K+的浓度梯度和维持渗透压方面发挥着关键作用。Na/K-ATPase主要由α和β两个亚基组成，其中α亚基是大亚基和催化反应亚基，也是小分子化合物干预结合的靶点，β亚基是小亚基，主要发挥调节功能。α亚基包括4种亚型(Na/K-ATPase，α2，α3和α4)，其中α1是泛在表达在各种组织和细胞，α2在心脏，肌肉等中表达，α3只表达在神经元，α4主要表达在睾丸。强心苷(Cardiac glycosides,CGs)是一大类结合 Na/K-ATPase大亚基的天然化合物，其中部分如地高辛，洋地黄毒苷已经长期被使用作为心衰和心律失常的治药物，主要机制是抑制心脏中Na/K-ATPase的α2亚基。α3亚基已有的功能报道与一些神经系统疾病如快发病性肌张力障碍- 帕金森病，癫痫等相关。除了离子泵的功能，最近的一系列研究还发现发现 Na/K-ATPase的非离子泵的功能-即信号传导功能，主要是α1介导的这个信号功能。

因此，本领域迫切需要开发一种治疗肥胖及相关伴随疾病的新的强效的靶点。

发明内容

本发明的目的就是提供一种治疗肥胖及相关伴随疾病的新的强效的靶点。

本发明第一方面提供了一种Na/K-ATPaseα3抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肥胖及其相关疾病。

在另一优选例中，所述肥胖指BMI大于30。

在另一优选例中，所述肥胖及其相关疾病选自下组：肥胖、糖尿病、脂肪肝、高血压、动脉粥样硬化、或其组合。

在另一优选例中，所述组合物或制剂还用于选自下组的一种或多种用途： (i)减少哺乳动物的体重和体脂，增强肥胖个体的代谢稳态；

(ii)缓解或治疗脂肪肝、葡萄糖耐受与胰岛素耐受等肥胖相关不良指标；

(iii)激活白色脂肪组织的p-HSL，促进脂肪分解；

(iv)降低哺乳动物进食量。

在另一优选例中，所述Na/K-ATPaseα3抑制剂包括用如下方式抑制或降低Na/K-ATPaseα3表达或活性的物质：

(1)在基因组水平上对ATP1A3基因的敲除，敲低或编辑；

(2)在mRNA水平上对基因ATP1A3的mRNA的量的敲低；

(3)在蛋白水平上对Na/K-ATPaseα3蛋白量的降解或降低；

(4)在蛋白水平上对Na/K-ATPaseα3的酶活性的抑制。