[发明专利]金属有机框架材料及其在治疗真菌性角膜炎的应用

说明书

本发明公开一种金属有机框架材料的制备方法，包括首先将meso‑四(4‑羧基苯基)卟啉、ZrOClsubgt;2/subgt;·8Hsubgt;2/subgt;O、苯甲酸和多烯类抗生素溶于二甲基甲酰胺中混合反应，离心后取固体，得到粗产物；然后对粗产物进行洗涤，得到所述金属有机框架材料。本发明还公开了上述制备方法值得的金属有机框架材料以及在治疗真菌性角膜炎的应用。本发明制备方法简单，以一锅法实现配位，将多烯类抗真菌药以配位形式内置于有机金属框架中，提高载药率，能够与角膜粘蛋白紧密结合从而延长滞留时间，增加多烯类抗真菌药在角膜的渗透性，改善抗真菌药溶解性和分散性，达到化学治疗和光动力治疗的协同杀菌，实现高效杀菌。

技术领域

本发明涉及美容器械领域，具体涉及一种金属有机框架材料及其在治疗真菌性角膜炎的应用。

背景技术

角膜位于眼球的前部，与外界直接接触，容易受损导致角膜上皮层的破坏，从而引起感染性角膜炎。感染性角膜病是致盲的重要原因之一，包括真菌性、细菌性和病毒性等。而在感染性角膜病中，真菌性角膜炎由于病程长、危害大、治愈难以及其严重的并发症，是最严重的破坏性疾病，在发展中国家是第二常见的致盲原因。真菌性角膜炎发病率高(每年新增角膜感染约100万例)，致盲率高，占感染性角膜炎的1-45％。与发达国家相比，21个发展中国家的真菌性角膜炎发病率更高。与其他感染性角膜炎相比，有以下不同：一是真菌病原体本身侵袭力强，一旦进入角膜屏障，几乎都造成感染；二是真菌毒素和酶造成的二次损害，常导致溃疡、穿孔和前房积脓，甚至失明；三是发展时间两周到几个月不等，常常引起强烈的免疫反应，常伴有新生血管和角膜瘢痕形成，严重影响视力。但是在如此严重的情况下，局部给药仍然是最主要的治疗方式。

抗真菌药根据它们分子结构和作用机制进行分类，分为多烯类(两性霉素B、那他霉素)、唑类(伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑)、嘧啶类(5- 氟胞嘧啶)、烯丙胺类(特比萘芬)、棘球菌素类(卡泊芬净)和杂环苯并呋喃类(灰黄霉素)。在用于治疗真菌性眼部感染(真菌性角膜炎、眼内炎、结膜炎、睑缘炎)的抗真菌药物中，多烯类抗真菌药由于其广泛的抗真菌谱和强大的的生物活性而成为主要的治疗药物。多烯类抗真菌药有两个特征，一是羟基发色团中存在多共轭双键，共轭双键对二者的抗菌活性和稳定性是必需的；二是含有通过醚键连接的霉胺基团和羧酸基团，二者赋予其两性，是等电点在pH为5-7的两性离子物质。

然而多烯类抗真菌药眼内给药依然面临众多挑战。不同层次的角膜、巩膜、视网膜、血-视网膜和血房水屏障构成解剖屏障，而眼血流、泪液稀释、眼酶和转运蛋白共同构成生理屏障。这些血-眼屏障由紧密的内皮连接组成，限制了高分子量抗真菌药物的运动。其中生理屏障还有会阻碍药物的眼部给药，局部使用多烯类药物时，鼻泪液的排出导致相当大的损失，泪膜减少抗真菌药停留时间。另一方面，抗真菌药物本身结构存在的物理化学限制，存在渗透性差、溶解性差和分散性差的问题。这些问题导致多烯类抗真菌药物的生物利用度大大降低，小于5％甚至2％。所以真菌性角膜炎的治疗需要频繁使用抗真菌药，前三四天每1-2小时使用一次，后一周减少到6-8次/天，一直使用至痊愈。如此以来，一方面需要患者有良好的依从性，另一方面也具有大量长期频繁用药带来的药物毒性。