[发明专利]白屈菜红碱联合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐药菌中的应用

说明书

本发明公开了白屈菜红碱联合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐药菌中的应用，多黏菌素E耐药菌为mcr阳性细菌。实验证明，白屈菜红碱能够协同多黏菌素E抑制(如mcr‑1阳性大肠杆菌ZJ807、mcr‑8阳性肺炎克雷伯菌KP91、mcr‑9阳性沙门氏菌SLM183)，在降低多黏菌素E使用量的同时逆转对多黏菌素E的耐药性。白屈菜红碱可以恢复多黏菌素E对多黏菌素E耐药菌的抑制作用。本发明具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及白屈菜红碱联合多黏菌素E在抑制多黏菌素E耐药菌中的应用，多黏菌素E耐药菌为mcr阳性细菌。

背景技术

多黏菌素属聚阳离子抗菌肽，对大多数革兰阴性菌有较强较快的杀菌作用。多黏菌素抗菌机理是其能与革兰阴性菌细胞膜中带负电荷的LPS结合，造成细菌细胞膜通透性改变，导致细菌核酸、氨基酸等重要物质外漏，从而抑制细菌生长并导致细菌死亡。近年来，随着细菌耐药性形式日益严峻，多黏菌素成为临床治疗多重耐药革兰氏阴性杆菌感染的“最后一道防线”之一。

2015年底首次报道了从人和动物分离的大肠埃希菌中分离到质粒介导的多黏菌素耐药基因mcr-1，随后在越来越多的CRE菌株中检出mcr基因。目前，已报道多种mcr基因型，包括mcr-1、mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5、mcr-6、mcr-7、mcr-8、mcr-9和mcr-10。mcr基因的出现及广泛流行严重威胁了多黏菌素的临床应用。因此，急需找到提高细菌对多黏菌素敏感性的增效剂，从而使细菌恢复对多黏菌素敏感性。

白屈菜红碱是一种苯并菲啶类异喹啉生物碱，存在于植物白屈菜中，具有清热解毒、抗菌消炎、降压抗癌作用，它是一种广泛使用的体外蛋白激酶C抑制剂，并且是G蛋白偶联CB1受体的有效拮抗剂。研究表明，白屈菜红碱对多种类型的人类癌细胞具有抗癌作用，已成为许多潜在的抗癌新药的基础。截至目前，未见白屈菜红碱抑制mcr阳性细菌的报道。

发明内容

本发明的目的是如何抑制多黏菌素E耐药菌。

本发明首先保护一种用于抑制多黏菌素E耐药菌的药物组合，包括白屈菜红碱和多黏菌素E。

上述药物组合具体由白屈菜红碱和多黏菌素E组成。

所述药物组合中，白屈菜红碱和多黏菌素E的质量比可为32-128：1(如32-64：1、64-128：1、32：1、64：1或128：1)。

所述药物组合中，白屈菜红碱的最低抑菌浓度可为8-32μg/mL(如8-16μg/mL、16-32μg/mL、8μg/mL、16μg/mL或32μg/mL)。多黏菌素的最低抑菌浓度可为0.25-1μg/mL(如0.25-0.50μg/mL、0.50-0.75μg/mL、0.75-1μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL或1μg/mL)。

本发明还保护白屈菜红碱联合多黏菌素E的应用，可为a1)或a2)：

a1)抑制多黏菌素E耐药菌；

a2)制备用于抑制多黏菌素E耐药菌的药物。

本发明还保护白屈菜红碱在提高多黏菌素E耐药菌对多黏菌素E的敏感性中的应用。

本发明还保护白屈菜红碱在恢复多黏菌素E对多黏菌素E耐药菌的抑制作用中的应用。

上述任一所述的应用中，白屈菜红碱和多黏菌素E的质量比可为32-128：1(如32-64：1、64-128：1、32：1、64：1或128：1)。白屈菜红碱的最低抑菌浓度可为8-32μg/mL(如8-16μg/mL、16-32μg/mL、8μg/mL、16μg/mL或32μg/mL)。多黏菌素的最低抑菌浓度可为0.25-1μg/mL(如0.25-0.50μg/mL、0.50-0.75μg/mL、0.75-1μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL或1μg/mL)。