[发明专利]一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用，该类化合物的结构式如通式Ⅰ所示，合成路线是以大黄酸、吡啶烷醇/胺以及含不同取代的溴苄类化合物为原料，通过两步化学反应合成。通过对常见革兰氏阳性菌如耐药性金黄色葡萄球菌以及革兰氏阴性菌如耐药型铜绿假单胞菌、耐药型鲍曼不动杆菌和大肠杆菌进行抗菌活性测试，经初步生物活性测试表明该类化合物有优异的抗耐药菌活性，对HepG2、HEK293和A549细胞的体外细胞毒性实验表明，本发明合成的大黄酸类衍生物具有较高的安全性，此外，本发明所合成的化合物显著改善了溶解性。因此，在制备临床抗感染治疗药物方面具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其合成方法和应用。

背景技术

抗生素的过度使用导致耐药细菌和耐药基因的快速进化，滥用抗生素已导致出现抗生素耐药菌株的危机，多重耐药细菌成为一个日益严重的公共卫生问题，给人类健康造成持续不断的威胁。因此，迫切需要开发具有新型作用机制、生物利用度良好且抗菌谱广的新型抗菌药物。

随着大量耐药性病原菌的出现，研究天然产物作为抗菌药物一时成为热点，而大黄酸作为植物抗生素，除了对革兰氏阴性菌如：大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等具有明显抑制作用外，还对革兰氏阳性菌如：金黄葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等也具有较强的抑制作用。经研究发现，大黄酸的抗菌机制主要为：(1)可以抑制细胞进行能量代谢时线粒体呼吸链电子的传递；(2) 能够抑制NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶等的生物活性，从而抑制细胞内能量的传递，达到抑菌的目的；(3)大黄酸还可以通过影响叶酸的合成，从而影响DNA的复制，导致蛋白质合成受阻，最后影响细菌的增长； (4)大黄酸类化合物还能通过抑制细胞内呼吸酶的活性，从而影响细胞的能量代谢，从而抑制细菌的生长。因此，大黄酸一度成为研究的热点。

大黄酸虽具有广泛的药理活性，但其水溶性差、生物利用度低成为影响其临床广泛应用的主要因素。

发明内容

为了解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种大黄酸吡啶季铵盐类化合物及其药学上可接受的盐；

本发明的另一个目的是提供上述大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法；

本发明的再一个目的是提供上述大黄酸吡啶季铵盐类化合物在治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病中的用途。

本发明所述大黄酸吡啶季铵盐类化合物的结构式如通式Ⅰ所示：

其中，X为O或者NH。R为氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基，术语“卤素”表示氟、氯或溴。

本发明代表性化合物结构式如下所示：

所述的药学上可接受的盐为具有如通式Ⅰ所示结构的化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐。

所述的具有抗耐药菌活性的大黄酸吡啶季铵盐类化合物的合成方法，包含如下步骤：

其中，X为O或者NH。R为氢原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、叔丁基、硝基、氰基、卤素原子或苯基。术语“卤素”表示氟、氯或溴。

为了实现上述合成路线，本发明的合成步骤如下：