[发明专利]吉非罗齐溴衍生物合成方法

说明书

本发明公开了一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，包括以下步骤：将作为原料的吉非罗齐溶解于溶剂中，然后滴加Br₂保温反应，将亚硫酸氢钠溶液加入至所得反应液中，均匀搅拌后，减压浓缩；接着加入水搅拌均匀后，过滤；所得滤饼用水洗涤，真空干燥，得到吉非罗齐溴衍生物。本发明的非罗齐溴衍生物合成方法，利用吉非罗齐为原料，在溴作用下合成吉非罗齐溴衍生物，制备工艺简洁，易于工业化生产，且收率高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种吉非罗齐溴衍生物的制备方法。

背景技术

吉非罗齐是氯贝丁酸类血脂调节药，用于高脂血症，药效稳定，不良反应率低，安全性高，可长期服用，并可防止动脉硬化，有助于减少心肌梗塞发病率。

吉非罗齐溴衍生物---5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸，其结构式如下：

研究发现吉非罗齐溴衍生物有显著的调节糖脂代谢活性、抗炎活性和/或抗氧化活性，具有潜在的药用价值。但其制备方法的研究不多，文献Magnetic Resonance inChemistry(vol.52；nb.6；(2014)p.310-317)报道了吉非罗齐在次氯酸钠及溴化钾作用下制备该化合物的方法；文献Advanced Synthesis and Catalysis(vol.360；nb.4；(2018)；p.626-630)，介绍了利用吉非罗齐在催化剂蒽醌-2-磺酸钠、三氟乙酸(酸)、溴化钠及光照下制备的方法；专利CN110857268中介绍使用原料4-溴-2，5-二甲基苯酚与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯在四丁基碘化铵反应得到中间体5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸异丁酯，再在四丁基碘化铵及氢氧化钾下水解的制备方法。报道的以上几种制备方法有的路线长，收率低，有的用到难采购的催化剂或对设备要求高(光反应)，有的原料难采购。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种方法简单、收率高的吉非罗齐溴衍生物合成方法。为解决上述技术问题，本发明提供一种吉非罗齐溴衍生物合成方法，包括以下步骤：

1)、于0～15℃(优选0～10℃)，将作为原料的吉非罗齐溶解于溶剂中，然后滴加Br₂，滴加时间为30±10分钟，滴加完毕后，于0～15℃保温反应1～3小时，所述Br₂为吉非罗齐的1.01～1.1摩尔；

2)、将亚硫酸氢钠溶于水，得亚硫酸氢钠溶液，将亚硫酸氢钠溶液加入至步骤1)所得反应液中，均匀搅拌后，于40～90℃减压浓缩至干(近干)；

亚硫酸氢钠为吉非罗齐重量的0.05～0.15倍；

说明：加入亚硫酸氢钠可除去多余的溴；

3)、在步骤2)所得物中加入水搅拌均匀后，过滤；

4)、将步骤3)所得滤饼用水洗涤(除去盐等杂质)，于50～60℃真空干燥(真空干燥至恒重)，得到吉非罗齐溴衍生物。

吉非罗齐溴衍生物---5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸，其结构式如下：

作为本发明的吉非罗齐溴衍生物合成方法的改进：

步骤1)中，溶剂为吉非罗齐重量的4～10倍；

步骤2)中，亚硫酸氢钠：水＝1：(10±1)的重量比；

步骤3)中，水为步骤1)的吉非罗齐重量的5～10倍。

作为本发明的吉非罗齐溴衍生物合成方法的进一步改进：

所述溶剂为二氯甲烷、正庚烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。