[发明专利]一种含氮杂环类化合物、制备方法及在抗肿瘤制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种含氮杂环类化合物、制备方法及在抗肿瘤制剂中的应用。本发明基于靶标BRD4的结构特点，设计了一系列具有BRD4抑制作用的含氮杂环类化合物，结构如下式I所示：经验证，上述含氮杂环类化合物在抑制肿瘤增殖方面具有良好的效果，有望应用于临床抗肿瘤药物的开发。

技术领域

本发明属于抗肿瘤活性化合物技术领域，具体涉及一种含氮杂环类化合物、所述化合物的合成方法、包含该含氮杂环类化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤制剂中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

癌症是由多种复杂性因素引起的疾病，以恶性细胞的无限增殖为主要特征，也被称为恶性肿瘤。据WHO统计，每年全世界因癌症导致的死亡数就高达数百万，严重威胁了人类的健康。

BRD4即溴结构域蛋白4，属于BET溴结构域家族成员。BET家族包含四种蛋白，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BRD4是BET蛋白家族中研究最深入、最广泛的成员，其基因表达与多种恶性肿瘤患者预后及临床病理特征有关。BRD4能够结合乙酰化的组蛋白赖氨酸残基，从而介导下游的染色质重塑，转录调控等过程。研究显示，BRD4抑制剂能够抑制淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌等癌症的生长。针对BRD4已开发出多种结构类型的抑制剂，且其单独用药或联合其它抗肿瘤剂均显现出良好的抗肿瘤效果。近年来，以BRD4为靶标开发的抑制剂在抗肿瘤等领域潜在的应用价值已获得了广泛关注，使其成为研发肿瘤靶向治疗药物的重要靶标之一。

JQ1是最早报道的BET抑制剂之一，由JQ1与BRD4的共结晶复合物晶体结构可知(图1)，其活性结合区域由三部分(KAC、ZA channel、WPF)组成。JQ1能很好地伸入三个区域产生疏水性结合作用，被认为是临床上治疗癌症的潜在有效药物，同时也被用作化学工具探针来探索BRD4的机制和功能。但由于JQ1的化学结构与苯并二氮卓类镇静催眠药相似，且神经毒性较大，水溶性差、高细胞毒性等副作用，限制了其成药的可能性，至今未能成功上市。因此，亟待开发活性高、毒副作用低的新结构类型BRD4抑制剂。

发明内容

基于上述研究背景，本发明基于BRD4靶标结构的特点，设计并提供了一种具有BRD4抑制作用的新型含氮杂环类衍生物。经验证，该含氮杂环类衍生物在体外对多种肿瘤细胞系显示出良好的增殖抑制效果，为发现以BRD4为靶点的先导化合物研究提供了借鉴经验，也为抗肿瘤活性药物的开发提供了丰富的可用于筛选活性的化合物。

本发明第一方面，提供一种含氮杂环类化合物，所述化合物具有如下式I所示的结构，或式I所示化合物的光学异构体、非对映异构体、消旋混合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前药；

其中，R¹,R²,R³各自独立地选自氢、卤素、芳基磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、环丙烷磺酰基；上述芳基磺酰基、乙烷磺酰基、丙烷磺酰基、环丙烷磺酰基均包括取代或未取代的官能团。

A,B环为取代及未取代的杂芳基，杂芳基是指芳族杂环，可以是单环或多环，进一步的，杂芳基包括：噻吩并嘧啶烷酮，苯并噻唑烷酮，苯并甲基异噁唑，3,5-二甲基异噁唑等。

本发明的一种实施方式中，所述A,B环为噻吩并嘧啶烷酮，即式I所示化合物的结构如下式II所示：

其中，R选自取代或未取代的芳基磺酰基、乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，环丙烷磺酰基。

该系列的实施方式中，式II选自以下具体化合物：